IL-18在腦梗死及其危險因素中的研究進展

王 強，郝海珍，余 丹

(中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院神經內科，海口570208)

腦卒中是對人類生命健康危害極大的臨床常見多發病，致死、致殘率較高。每年國家都會對全國各地區進行腦卒中高危人群的篩查及干預，但我國腦卒中發病率仍然較高。有研究對2016年全球疾病負擔的調查結果中腦卒中負擔的變化進行分析，發現盡管1990—2016年的年齡標準化卒中病死率急劇下降，但年齡標準化發病率的下降幅度較小，全球卒中負擔仍然嚴峻，尤其是中國，卒中發病率居全球之首，且發病率不降反而上升[1]。腦梗死又稱缺血性腦卒中，是指因腦部血液循環障礙引起缺血、缺氧所致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化，是腦血管疾病中最常見的一種類型，約占全部急性腦血管病的70%[2]。引起腦缺血、缺氧的機制十分復雜，涉及不同的因素，但越來越多的證據表明，免疫炎癥反應是促進腦梗死發生發展的重要原因，通過調節炎癥細胞因子的水平或干預其作用可能會為腦梗死提供新的防治措施[3]。白細胞介素(interleukin，IL)18是近年來新發現的一種具有多種生物學特性的促炎癥細胞因子，在機體的免疫炎癥反應中發揮著重大作用。IL-18與腦梗死及其危險因素(動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病、血脂異常、肥胖及心房顫動等)密切相關。現就IL-18在腦梗死及其危險因素中的研究進展予以綜述。

1 IL-18的來源、結構及生物學功能

IL-18是由Okamura等[4]在1995年從休克小鼠的肝臟中分離提純而來的一種細胞因子，起初因IL-18 能誘導輔助性T細胞(helper T cell，Th)1產生γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)，于是將其命名為IFN-γ誘導因子。1996年，Ushio等[5]經過進一步研究，克隆出了人類IFN-γ誘導因子的互補DNA，將IFN-γ誘導因子重新命名為IL-18；IL-18互補DNA位于染色體11q22.2～22.3上，編碼含193個氨基酸殘基的單鏈蛋白。IL-18前體并無生物學活性，需經 IL-1β轉換酶切割成為成熟的IL-18后才具有生物學活性[6]。研究發現，IL-18信使RNA在多種細胞(單核細胞、血管平滑肌細胞及內皮細胞等)中表達，并在含有這些細胞的器官及組織(肝、腎、骨骼肌等)中可檢測到IL-18信使RNA的表達[7-9]。IL-18具有多種有效的生物學功能，可通過誘導T細胞及自然殺傷細胞產生IFN-γ的作用，在抗感染、免疫調節、抗腫瘤及慢性炎性疾病的發生發展中扮演著重要角色[5,10-11]。

2 IL-18與腦梗死

在IL-18與腦梗死的早期研究中就有學者發現急性腦梗死可導致血清中IL-18水平升高，IL-18水平與腦梗死體積之間存在相關性，提示IL-18參與了腦梗死引起的炎癥反應；此外，初始血清IL-18水平與早期腦梗死的嚴重程度和功能障礙具有相關性，且可能對腦梗死預后具有預測價值[12]。劉沖[13]研究表明，急性腦梗死患者血清中IL-18水平變化可用于監測急性腦梗死的病情嚴重程度。此外，還有研究表明，急性腦梗死患者血清IL-18水平不但與病情嚴重程度相關，還與病程、病變范圍相關，IL-18可作為腦梗死危險分層和評估病變嚴重程度的血清炎性標志物指標[14]。在IL-18與進展性腦梗死的研究方面，有研究表明，進展性腦梗死患者血清IL-18水平較非進展性腦梗死患者顯著升高，血清IL-18水平與患者實際病情狀況存在密切相關性；血清IL-18水平對進展性腦梗死的臨床進程具有重要的促進作用，在進展性腦梗死患者病情的治療和判斷中具有重要的預測價值[15]。IL-18 引起腦梗死的機制可能是IL-18能抑制保護因子IL-10和IL-4的生成，并上調表達細胞間黏附分子，從而介導神經元細胞的損傷；此外，IL-18可通過促進致炎因子的釋放及增強T細胞介導的炎癥反應，促進腦動脈粥樣硬化，增加粥樣斑塊的不穩定性，而不穩定性斑塊易于脫落，形成新發的梗死灶，加重神經功能缺損的程度[14]。IL-18影響腦梗死的機制還與IL-18基因啟動子多態性有關。研究表明，IL-18-137G/C和IL-18-607A/C這兩種基因多態性均可增加腦梗死的發病風險，但在不同的國家和地區，這兩種等位基因的多態性與腦梗死的關聯存在顯著差異[16]。研究發現，在中國人群中，IL-18-607A/C基因多態性與腦梗死的發病風險關系更加密切[17]。因此，針對不同國家及地區人群IL-18基因啟動子多態性的不同，采取不同的腦梗死防治措施是有必要的。

但Wheeler等[18]通過動物實驗研究發現，小鼠急性腦缺血損傷時IL-18水平并無明顯改變，將小鼠IL-18基因剔除后也并不影響腦梗死體積，由此推測，IL-18并不參與急性腦缺血損傷的過程。Jefferis等[19]在1998—2000年用前瞻性巢式病例對照研究的方法對來自英國25個城鎮的364例心肌梗死和300例腦卒中患者(60～79歲)進行了血清IL-18水平的測定，結果發現血清IL-18水平與一系列既往的和新的危險因素密切相關，但卻未發現血清IL-18水平與心肌梗死、腦卒中風險存在獨立相關性。由此可見，IL-18與腦梗死的關系尚未完全明確，需要更多的相關性研究證實兩者的關系。

在IL-18與腦梗死后情感障礙方面，Bossù等[20]研究表明，IL-18可能與腦卒中后述情障礙、抑郁癥的發病機制有關，最終導致腦卒中后恢復受損。費鵬鴿等[21]的研究也表明，急性腦梗死后抑郁患者血清IL-18水平升高在急性腦梗死患者抑郁發生中起著重要的作用，其機制可能是由于腦梗死發生后患者體內細胞因子網絡穩態失衡，引起血清促炎細胞因子IL-18水平升高，而升高的IL-18廣泛激活色氨酸前體代謝酶——吲哚胺2,3-雙加氧酶，吲哚胺2,3-雙加氧酶具有分解色氨酸的功能，使色氨酸的血濃度降低，而色氨酸是合成5-羥色胺的重要原料，因此導致腦內5-羥色胺的合成減少；另一方面，吲哚胺2,3-雙加氧酶分解色氨酸產生的神經毒性物質3-羥犬尿氨酸可導致5-羥色胺的消耗加速，加劇了突觸前可利用5-羥色胺的濃度降低，從而引起卒中后抑郁。在IL-18與腦梗死后認知功能的研究方面，王景峰等[22]研究發現，血漿IL-18水平可評價腦梗死后血管性認知功能障礙中認知功能損害的嚴重程度，血漿IL-18水平聯合神經心理學綜合量表對診斷腦梗死后血管性認知功能障礙較敏感。

3 IL-18與腦梗死相關危險因素的關系

3.1IL-18與動脈粥樣硬化 炎癥反應與動脈粥樣硬化密切相關，IL-18作為一種有效的促炎性細胞因子，具有潛在的致動脈粥樣硬化的特性。Mallat等[23]通過使用聚合酶鏈反應、免疫印跡和免疫組織化學技術在行頸動脈內膜剝脫術患者的頸動脈粥樣硬化斑塊中檢測到了IL-18信使RNA的表達，并發現IL-18 信使RNA主要在動脈粥樣硬化斑塊的巨噬細胞中高度表達，不穩定斑塊中IL-18信使RNA水平顯著高于穩定斑塊。李巧汶等[24]研究發現，IL-18誘導動脈粥樣硬化斑塊內細胞凋亡可能是其促進易損斑塊形成的重要機制之一，抑制IL-18的生物學效應及細胞凋亡將有可能成為預防易損斑塊形成的重要手段。通過檢測外周血中IL-18水平還可以篩查動脈粥樣硬化。有研究表明，外周血IL-18聯合IL-17水平檢測診斷頸動脈粥樣硬化的靈敏度和準確率與計算機斷層掃描血管造影無明顯差異，但特異度顯著低于計算機斷層掃描血管造影，外周血IL-18聯合IL-17水平檢測可作為篩查動脈粥樣硬化的常規方法[25]。IL-18在動脈粥樣硬化的免疫炎性過程中有兩種合成途徑：胱天蛋白酶1依賴性途徑和胱天蛋白酶1非依賴性途徑，其中胱天蛋白酶1非依賴性途徑比胱天蛋白酶1依賴性途徑產生更多的IL-18；此外，IL-18與不同類型巨噬細胞之間具有特定的依賴性，M1型巨噬細胞參與IL-18的正調節，而M2型巨噬細胞參與IL-18的負調節[26]。

3.2IL-18與高血壓 慢性低度炎癥在高血壓的發病機制中起著重要作用，IL-18與高血壓具有一定的相關性[27]。牛紅霞等[28]通過檢測不同程度高血壓的血清IL-18水平，發現高血壓急癥組患者血清IL-18水平較高血壓組及健康對照組顯著升高，IL-18 水平隨著血壓嚴重程度的升高而升高，IL-18水平與血壓嚴重程度呈正相關；血清IL-18水平是判定高血壓嚴重程度的有效指標之一。IL-18影響血壓的機制可能為：IL-18可直接或通過氧化應激、激活基質金屬蛋白酶來改變血管內皮功能，IL-18還可以誘導血管平滑肌細胞發生遷移以及增殖，從而產生高血壓發生的血管病變[29]。此外，?Zzb??er和Ulu?am[30]對198例排除其他心血管及免疫疾病的高血壓患者進行研究時發現，血清IL-18水平可獨立預測一般人群和新診斷高血壓患者的左心室重量指數值，提示 IL-18可能參與了高血壓引起的左心室肥大過程，具體機制還有待進一步的研究。

3.3IL-18與糖尿病 IL-18與糖尿病具有相關性，2型糖尿病患者的血清IL-18水平升高[31]。Thorand等[32]對527例2型糖尿病患者和1 698例非糖尿病患者進行了血清IL-18水平與2型糖尿病風險之間關系的前瞻性研究，結果提示血清IL-18水平升高與2型糖尿病的發病風險增加顯著相關，通過檢測血清IL-18水平可預測2型糖尿病的發展。IL-18引起糖尿病的機制之一可能是IL-18可刺激體內Th1的增殖，而抑制Th2的表達，引起Th1/Th2的比例失衡，導致與Th1/Th2有關的細胞因子比例也失衡，從而誘發體內胰島β細胞凋亡，產生胰島素抵抗，最終引起糖尿病的發生[33]。IL-18 還與糖尿病的并發癥有關，在IL-18與糖尿病微血管病變的研究方面，張巧慧和李平[34]研究發現，IL-18參與了糖尿病腎病的發病過程，在一定程度上反映了腎臟損傷情況。IL-18對糖尿病腎病的促進作用機制可能是通過影響尿液腎損傷分子1的水平實現的[35]。研究還發現，IL-18與2型糖尿病視網膜病變有關，檢測血清IL-18水平可能成為預測糖尿病視網膜病變程度的指標之一[36]。在IL-18 與糖尿病大血管病變的研究方面，徐瑩等[37]研究發現，血清IL-18水平在2型糖尿病大血管發生病變時較普通2型糖尿病患者升高更為顯著，提示血清IL-18水平升高可能是2型糖尿病大血管病變的危險因素及預測指標之一；此外，通過改善2型糖尿病患者的胰島素抵抗及調節其血脂，可降低血清IL-18水平，從而減輕炎癥反應，有助于改善糖尿病及大血管病變的嚴重程度。鄧琳等[38]的研究發現，血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)和IL-18共同參與了2型糖尿病大血管病變的發生發展，Logistic回歸分析顯示，TNF-α和IL-18水平升高為2型糖尿病大血管病變的獨立危險因素，通過降低血清TNF-α和IL-18水平可防止大血管病變的發生發展。此外，IL-18也參與了糖尿病足的病變過程，研究發現，與普通2型糖尿病患者相比，糖尿病足患者血清中IL-18水平顯著升高，同時多因素Logistic分析提示，血清IL-18水平升高是糖尿病足發生、發展的獨立危險因素[39]。

3.4IL-18與血脂異常 IL-18在血脂異常中扮演著重要角色，研究發現，在肥胖和糖尿病患者中，血清 IL-18水平與三酰甘油水平密切相關，即使排除年齡、性別和體質指數等混雜影響因素后，也表明血清IL-18水平升高可上調三酰甘油水平[40]。姚平波和文紅艷[41]在研究高脂血癥患者頸動脈內中膜超聲背向散射積分值和血清IL-18水平及辛伐他汀的干預分析中發現，IL-18與高脂血癥相關，且給予辛伐他汀干預治療后血清IL-18水平顯著降低。國外有學者研究發現，骨骼肌中的IL-18信使RNA也可能參與了肌內脂質代謝和高三酰甘油血癥的調節[42]。

3.5IL-18與肥胖 研究發現，肥胖癥患者血清IL-18水平升高，體重下降后血清IL-18水平也會下降，提示血清IL-18水平與肥胖呈正相關[43]。進一步研究發現，人類脂肪組織能自發表達和分泌 IL-18[44]，其中肥胖患者脂肪組織IL-18受體/IL-18的表達增高與促炎基因表達和胰島素抵抗有關[45]。看似IL-18是起到了促進肥胖的作用，但Murphy等[46]研究發現，缺乏Nod樣受體蛋白1(Nod-like receptor protein 1，NLRP1)易感小體的小鼠缺乏IL-18，自發肥胖是由于內在的脂質積累而導致的，當給小鼠喂食高脂肪或高蛋白食物時會加劇這種情況，但是當給小鼠喂食低能量的高纖維食物時則不會；此外，在NLRP1中存在激活突變的小鼠IL-18水平升高，肥胖程度降低，對飲食引起的代謝障礙具有抵抗力，由此認為，NLRP1合成的IL-18對肥胖具有預防作用。然而，IL-18對肥胖的預防作用尚存在爭議，需要更多的研究以證實。

3.6IL-18與心房顫動 Luan等[47]研究發現，心房顫動患者血清IL-18水平升高，并提出IL-18是心房顫動最相關的預測因子之一，無論是陣發性、持續性還是永久性心房顫動。引起心房顫動的機制復雜且較多，其中與IL-18相關的機制可能是炎癥反應過程中產生的IL-18等介質可與磷脂酰膽堿特異性結合，影響了細胞膜的功能，引起鈣離子超載及心肌功能受損，致心肌間質發生纖維化及不均一性電傳導，從而使心肌細胞間電傳導在心房內或心房間易于發生阻滯或折返，最終導致心房顫動的發生[48]。在IL-18單核苷酸多態性與心房顫動的研究中發現，IL-18-137和IL-18-607單核苷酸多態性與心房顫動風險無關[49]，而IL-18中的rs187238、rs360719以及rs549908單核苷酸多態性與心房顫動的風險降低有關[50]。Huang等[51]研究發現，患者血清IL-18水平除了與心房顫動有關外，還與心房顫動血栓形成有關，機制可能是IL-18誘導血管內皮細胞損傷或功能障礙所致。

4 小 結

IL-18是一種重要的、具有多種生物學功能的促炎性細胞因子，在腦梗死及其危險因素(動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病、血脂異常、肥胖及心房顫動等)的發生發展中發揮了重要的作用，但具體機制目前尚未明確，還需要進一步的深入研究。同時，也還有許多問題有待解決，例如，目前IL-18與腦梗死的研究主要集中在IL-18與急性期腦梗死的相關性，而IL-18與慢性期腦梗死的研究相對較少；另外，還需進一步深入研究IL-18在腦梗死相關危險因素中的作用。隨著人們對IL-18在腦梗死及其危險因素中的作用的不斷深入研究，可能為腦梗死的防治提供新靶點。