局部枸櫞酸抗凝在伴有肝功能障礙的連續性腎臟替代治療患者中的應用

高孝朋，臧 彬

(中國醫科大學附屬盛京醫院重癥醫學科，沈陽 110004)

重癥患者往往伴有急性腎損傷，連續性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy， CRRT)常被用于此類患者的腎功能支持。雖然隨著科技的發展，濾器的生物相容性越來越好，CRRT過程中的不良反應大大減少，但體外管路凝血仍是阻礙CRRT順暢運行的最大障礙之一。常用的抗凝方式有全身的普通肝素、低分子肝素抗凝，局部的肝素-魚精蛋白、局部枸櫞酸抗凝等。與最常用的普通肝素抗凝相比，局部枸櫞酸抗凝因具有出血風險小、抗凝效果更好等優點[1-2],得到改善全球腎臟病預后組織指南的推薦[3]。但對于肝功能衰竭的患者，由于其代謝能力降低，可能引起枸櫞酸蓄積、嚴重低鈣、酸中毒、堿中毒等風險，故成為枸櫞酸抗凝的相對禁忌證。Tujios等[4]的研究表明，急性肝衰竭患者中急性腎損傷的發生率約為70%，其中很大一部分需要進行腎臟替代治療，但存在肝素及低分子肝素抗凝會增加出血風險，無肝素抗凝又不能保證濾器性能，經常發生管路凝血，達不到治療目的，且增加輸血需求等問題。近年來，局部枸櫞酸抗凝越來越多地應用于肝功能不同程度減退患者。現就枸櫞酸抗凝的機制、優缺點及其在肝衰竭患者中的代謝特點、臨床實際工作中的應用等予以綜述，以為臨床肝功能障礙患者CRRT的抗凝選擇提供幫助。

1 局部枸櫞酸抗凝的機制及優缺點

1.1局部枸櫞酸抗凝的機制 枸櫞酸又稱檸檬酸，在體內天然存在，其由乙酰輔酶A和草酰乙酸在檸檬酸合成酶的作用下縮合而成，是線粒體內三羧酸循環的一種重要中間物質。在有氧代謝的情況下，1 mol 枸櫞酸在線粒體內代謝為3 mol碳酸氫根，最終代謝為二氧化碳和水。其中，鈣離子不僅參與了機體內外源性凝血級聯反應過程中的多個關鍵步驟，也是血小板代謝與功能的重要調節因子，并參與了血小板的聚集和釋放等反應。枸櫞酸抗凝的機制為枸櫞酸螯合了血液中游離的鈣離子，使濾器中的鈣離子濃度大大下降，減弱了濾器中的凝血反應，從而起到抗凝作用；但這種作用是可逆的，在血液回流到身體前適當地補充鈣離子，就不會影響體內的凝血反應，且與枸櫞酸螯合的鈣離子在枸櫞酸被代謝后也會重新釋放入血液。研究表明，當鈣離子濃度>0.50 mmol/L[5]或0.56 mmol/L[6]時，枸櫞酸幾乎沒有抗凝作用。隨著鈣離子濃度的下降，抗凝作用會迅速增強。當鈣離子濃度低于0.25 mmol/L[5]或0.33 mmol/L[6]時，能幾乎完全抑制凝血反應。因此，濾器中鈣離子的目標濃度一般為0.25～0.35 mmol/L[7]。在臨床工作中，血液經動脈端管路從身體引出，在進入濾器前與枸櫞酸溶液混合，枸櫞酸與血液中的鈣離子螯合形成枸櫞酸鈣，使血液中的游離鈣離子濃度下降，從而使濾器中的游離鈣離子濃度達到目標濃度，實現局部抗凝。在枸櫞酸制劑的選擇上，可以單獨給予枸櫞酸鈉[7-10]，也可以使用商品化的枸櫞酸-葡萄糖抗凝溶液A[11-14]。由于枸櫞酸鈣的分子量為300，屬于小分子，故濾器中的一部分枸櫞酸鈣會隨著廢液被濾出體外，無論是在血液濾過模式還是血液透析模式中均可濾出，具體清除的數量波動于20%～50%，主要取決于血液流速、廢液流速及CRRT的模式[15]。枸櫞酸鈣隨廢液的排出使得回流至體內的鈣離子減少，導致體內的游離鈣離子濃度降低，這會影響體內的凝血反應及心肌收縮力等，所以需要在靜脈端補充糖酸鈣或氯化鈣來保持體內游離鈣離子的穩定。

1.2局部枸櫞酸抗凝的優缺點 目前臨床上使用最廣泛、最成熟的方案仍為普通肝素抗凝，其優勢為價格便宜、取材方便，且使用普通肝素抗凝時監測目標明確，監測活化部分凝血活酶時間即可，也可床旁監測活化部分凝血活酶時間。如果肝素過量，可以使用魚精蛋白中和。但與枸櫞酸抗凝相比，使用普通肝素抗凝出血事件明顯增多[16]，肝素誘導的血小板減少癥明顯增多[17]，濾器壽命較短[18]；有研究表明，1%～5%接受肝素抗凝治療的患者出現與肝素相關的血小板減少癥[19]。而對部分肝素抵抗的患者，即使使用大劑量的肝素，活化部分凝血活酶時間也很難達標，且抗凝達標與出血風險更加難以平衡。因此全球腎臟病預后組織指南推薦，在沒有禁忌證的情況下，首選局部枸櫞酸抗凝而非肝素[3]。然而，局部枸櫞酸抗凝也存在缺點：①容易引起體內低鈣。一方面是由于枸櫞酸與鈣形成的螯合物會隨著廢液被濾出體外，導致體內鈣離子減少，如果監測及補充鈣離子不及時，會導致體內低鈣，進而出現心肌收縮力下降、血管麻痹等不良反應。另一方面，如果枸櫞酸過量或枸櫞酸蓄積，使枸櫞酸鈣不能被及時代謝，從而導致與枸櫞酸螯合的鈣離子無法及時釋放入血，也會導致體內游離鈣離子濃度降低。②易引起酸堿失衡。在有氧代謝情況下，枸櫞酸如果過量，可能導致代謝性堿中毒。肝衰竭患者在代謝性堿中毒時因會增加腸源性氨的吸收而加重高氨血癥，從而易誘發或加重肝性腦病[20]。相反，在無氧代謝、肝功能受損[1-2，7]等的情況下，如嚴重休克或肝功能嚴重障礙時，機體對枸櫞酸的代謝能力下降，將引起體內大量枸櫞酸蓄積，這會導致代謝性酸中毒，因此在使用枸櫞酸抗凝之前，需仔細評估枸櫞酸抗凝方案[21]。

2 局部枸櫞酸抗凝在肝功能障礙時使用的風險

在有氧代謝情況下，枸櫞酸進入體內三羧酸循環，在線粒體內最終代謝成二氧化碳和水，這個過程主要在肝臟完成。當肝功能障礙甚至肝衰竭時，機體對枸櫞酸的代謝能力下降[22]，可能導致枸櫞酸的蓄積，因此肝功能障礙或肝衰竭一直被視為枸櫞酸抗凝的禁忌證。對于肝功能障礙患者，由于機體對枸櫞酸的代謝能力降低，會發生枸櫞酸蓄積，導致回到體內的枸櫞酸鈣不能被及時代謝，此時體內枸櫞酸鈣水平明顯升高，離子鈣降低，從而使總鈣與離子鈣比值(tCa/iCa)升高。而總鈣與離子鈣比值是反映枸櫞酸蓄積特異性非常高的一個指標，當發生枸櫞酸蓄積時，大量枸櫞酸與鈣的螯合物無法及時代謝，導致與枸櫞酸螯合的鈣離子無法及時釋放入血，此時體內離子鈣濃度明顯降低，而總鈣濃度并不低，故tCa/iCa會明顯升高；如果tCa/iCa>2.25，則提示患者可能發生枸櫞酸蓄積[23-24]。一項包含了208例合并肝功能障礙的急性腎損傷患者的前瞻性觀察性研究表明，tCa/iCa>2.4可以獨立預測28 d死亡率，且tCa/iCa>2.4的患者死亡率增加33.5倍[25]。發生枸櫞酸蓄積的另一個表現為隨著枸櫞酸代謝的減少，產生的碳酸氫根減少，同時枸櫞酸本身為酸性，故機體會出現代謝性酸中毒。在正常情況下，枸櫞酸是機體能量代謝的一個中間底物，本身是無毒的，但由于枸櫞酸蓄積導致的離子鈣濃度降低，會導致心肌收縮力下降、心律失常及血管張力下降等，從而增加了死亡率。

3 局部枸櫞酸抗凝在肝功能障礙患者中的臨床應用

肝功能障礙患者凝血功能降低，出血風險增加，如果使用肝素抗凝，則出血風險大大增加；如果無肝素抗凝，則會出現濾器凝血，從而不能保證足夠的治療時間，同時增加了輸血需求和護理人員工作負荷等。因此，在CRRT時抗凝劑的選擇尤為重要。多項對比研究表明，普通肝素抗凝增加了出血事件的發生[16]，且濾器壽命較局部枸櫞酸抗凝明顯縮短[18]，肝素誘導血小板減少事件也較局部枸櫞酸抗凝多[17]。但肝功能障礙一直被視為枸櫞酸抗凝的禁忌證之一，因為枸櫞酸是三羧酸循環的一個中間底物，而肝臟是機體三羧酸循環三羧酸循環代謝的主要場所，肝功能減退后枸櫞酸代謝能力下降，可能導致機體枸櫞酸蓄積，進而引起酸中毒、低鈣等并發癥。Kramer等[22]進行了枸櫞酸鈉在重癥肝硬化患者體內的藥動學及其代謝特點的一個隊列研究。他們通過分別對重癥肝硬化患者及非肝硬化患者輸注枸櫞酸鈉，比較了兩組患者枸櫞酸代謝的特點與差別。結果發現，與非肝硬化組相比，肝硬化組的枸櫞酸清除率明顯降低，且pH和血漿碳酸氫鹽濃度在肝硬化組增加緩慢，表明肝硬化組患者的枸櫞酸鈉代謝較非肝硬化組患者慢。但是，肝硬化組患者沒有出現與枸櫞酸代謝相關的不良反應，如堿中毒、低鈣等的發生率兩組患者無明顯差別。同時該試驗還表明，雖然肝功能障礙的患者枸櫞酸代謝能力下降，但如果加強監測，及時調整枸櫞酸用量，局部枸櫞酸抗凝在肝功能障礙的患者也能安全使用。

無肝素抗凝無法保證治療時間且輸血需求增加，肝素抗凝的出血事件及肝素誘導的血小板減少癥明顯增加，而局部枸櫞酸抗凝大大降低了上述的風險[16-18]，因此，越來越多的臨床研究開始探索在肝功能障礙患者中使用局部枸櫞酸抗凝以減少出血事件的發生，延長濾器使用壽命，并盡量減少局部枸櫞酸抗凝的并發癥。Slowinski等[26]進行了一項包含133例使用枸櫞酸抗凝重癥患者的前瞻性觀察性研究，結果發現，嚴重堿中毒、嚴重酸中毒在肝功能正常組、輕度肝衰組、嚴重肝衰組之間的差異均無統計學意義，各組亦均無嚴重低鈣和高鈣血癥發生。在133例患者中，只有3例患者發生了枸櫞酸蓄積。除去非濾器凝血原因(手術、死亡等)導致的腎臟替代治療中斷，平均濾器壽命達到了70.4 h，三組間的差異亦無統計學意義。這提示，在不同程度的肝功能障礙患者中，使用局部枸櫞酸抗凝是安全有效的。但該研究持續時間較短，只觀察了腎臟替代治療的第一個72 h，枸櫞酸使用時間相對較短，如果長時間使用，由于肝功能障礙患者對枸櫞酸代謝速度減慢，枸櫞酸蓄積的風險也會相應增加，故可能得到不一樣的結果。Klingele等[27]針對此進行了一項回顧性研究。在該研究中，平均透析時間為19.4 d，濾器的平均壽命為62.2 h。結果發現，23.2%的患者出現枸櫞酸蓄積(tCa/iCa>2.4)，26%的患者出現了堿中毒(pH>7.5)。雖然此研究中患者的肝功能參數更差，枸櫞酸抗凝時間更長，但是枸櫞酸蓄積及堿中毒的發生率無明顯差別。在長達19 d的枸櫞酸抗凝治療中，如果肝功能障礙患者不能充分代謝枸櫞酸，可能會發生大量的枸櫞酸蓄積，導致大量的酸中毒及低鈣等發生。這表明在肝功能減退的患者中，枸櫞酸可能存在著肝外代謝途徑。對于已經發生了腦水腫、肝性腦病的急性肝功能衰竭患者，面臨著更加嚴峻的情況。對于腦水腫的治療，往往需要使用甘露醇或高張生理鹽水來提高血漿的張力，以達到減輕腦細胞內水腫的目的。但由于急性肝衰竭的患者同時合并了急性腎衰竭，故使得甘露醇或高張生理鹽水的使用受到限制，達不到高滲性脫水的目的。Hamdi等[28]通過給11例急性肝衰竭合并腦水腫、急性腎損傷的患者輸注高張生理鹽水以提高血漿鈉離子濃度，并通過CRRT來維持血漿高鈉狀態以達到提高血漿張力的目的。該過程使用的是局部枸櫞酸抗凝。但在整個治療過程中，沒有低鈣或枸櫞酸蓄積等相關并發癥的發生。一項薈萃分析表明，在1 241例肝功能障礙患者中，枸櫞酸蓄積的發生率為12%，堿中毒的發生率為13%，且與無肝功能障礙的患者相比，肝功能障礙患者CRRT期間的鈣離子、pH等變化無明顯差別[29]。

雖然眾多研究表明，使用局部枸櫞酸抗凝時枸櫞酸蓄積的發生率較低[22，26-29]，但臨床醫師仍希望能從眾多反映肝功能障礙的指標中找出能夠預測枸櫞酸蓄積的參數，以便在CRRT開始前適當調整CRRT模式、參數及枸櫞酸速度，從而降低枸櫞酸蓄積的風險。然而，相關研究表明，凝血酶原時間、膽紅素、膽堿酯酶和國際標準化比值等常規反映肝功能的指標與枸櫞酸蓄積無相關性，且膽紅素、國際標準化比值與致命性結局也無相關性[26-27，30]。故目前尚沒有一個指標能準確地在枸櫞酸抗凝開始前預測枸櫞酸蓄積，仍需要在CRRT過程中頻繁地監測以及時發現枸櫞酸蓄積。

綜上所述，在肝功能減退的情況下，枸櫞酸的代謝能力下降。但已有研究表明，無論是輕度的肝功能障礙，還是嚴重的肝功能衰竭，甚至在合并肝性腦病、腦水腫的情況下，局部枸櫞酸抗凝的不良反應均比臨床醫師預想的少很多，且致命性出血的情況幾乎沒有。而對于體內低鈣、枸櫞酸蓄積等情況，在加強監測的情況下，可以通過調整血液流速、置換液流速、補鈣速度等進行調整，很少需要中止CRRT。因此，在肝功能障礙患者中，局部枸櫞酸抗凝是安全有效的，但與非肝功能障礙患者相比，需進行更加嚴密的監測。

4小 結

與普通肝素、低分子肝素等抗凝方式及無肝素抗凝相比，枸櫞酸抗凝具有抗凝效果好、出血風險小等優點，即使在以往認為相對禁忌的肝功能障礙患者中，也可以安全、有效地使用，沒有明顯的不良結局。但目前的大部分研究均為小樣本、回顧性或觀察性研究，肝功能嚴重程度的定義也各不相同，且各研究中枸櫞酸的劑量、監測強度、補鈣方案等也各不相同。因此，如何優化肝功能障礙患者局部枸櫞酸抗凝方案，達到既可充分抗凝，又盡量減少不良反應的目的，未來需大規模的隨機對照試驗進一步探索。