血液透析患者腎性貧血治療藥物的研究進(jìn)展

王曉輝,鐘耀翠

(1.枝江市中醫(yī)醫(yī)院腎內(nèi)科，湖北 宜昌 443200； 2.當(dāng)陽市人民醫(yī)院腎內(nèi)科,湖北 宜昌 444100)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)為臨床常見疾病，其具有發(fā)病率高、病死率高、伴發(fā)的心血管病患病率高的特點(diǎn)，且我國人群對CKD伴發(fā)心血管病的知曉率低、防治率低、知曉率低，這導(dǎo)致CKD患者常到晚期才被發(fā)現(xiàn)，而此時(shí)只能進(jìn)行血液透析治療。流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，我國成年人CKD未標(biāo)化患病率為12.49%，其中男性12.80%、女性12.59%，城鎮(zhèn)居民為13.21%，農(nóng)村居民為11.90%，且總體患病率被低估[1]。腎性貧血是CKD的常見臨床表現(xiàn)和重要合并癥，也是CKD患者合并心血管并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此，治療腎性貧血是CKD一體化治療的重要組成部分。

引起腎性貧血的因素復(fù)雜，主要原因是腎臟功能障礙導(dǎo)致腎臟合成促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)絕對或相對不足有關(guān)，出現(xiàn)內(nèi)源性EPO缺乏。其他因素包括EPO阻抗或低反應(yīng)性，紅細(xì)胞壽命變短，骨髓纖維化，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)等[2]。臨床上采用維生素D受體激活劑、擬鈣劑、甲狀旁腺切除術(shù)等措施，降低甲狀旁腺素的分泌，改善血液透析患者的貧血[2]。

目前，治療腎性貧血的方法包括輸血[血紅蛋白(hemoglobin，Hb)<60 g/L]，使用紅細(xì)胞生成刺激劑(erythropoiesis-stimulating agents，ESA)，補(bǔ)充維生素、鐵劑、葉酸、雄性激素、中藥等[3]。1989年，第一個(gè)ESA藥物——安進(jìn)(Amgen)公司的重組人EPO-α獲美國食品藥品管理局批準(zhǔn)上市，此后有多種短效和長效EPO藥物上市，近期多種新型ESA類藥物進(jìn)入臨床研究。ESA治療可以有效改善貧血，減少甚至避免輸血，已成為治療腎性貧血最主要的藥物[4]。現(xiàn)主要就ESA的種類，提高EPO響應(yīng)和療效的措施等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 ESA的種類

ESA未研究前，腎性貧血患者只能使用輸血進(jìn)行治療，無其他治療方法，在ESA應(yīng)用后，其療效得到肯定，患者的Hb水平得到改善，其治療效果甚至可以達(dá)到美國腎病基金會(huì)腎臟病預(yù)后指南的標(biāo)準(zhǔn)，患者各項(xiàng)指標(biāo)均有明顯提高[2]。

1.1短效和長效EPO類藥物 短效EPO主要是由倉鼠卵母細(xì)胞表達(dá)的重組人EPO，包括EPO-α(美國安進(jìn)，1989年)、EPO-β(瑞士羅氏，1997年)、EPO-θ(德國默克勒，2009)等[3]。我國南京軍事醫(yī)學(xué)研究所于1997獲得EPO新藥證書，由南京華欣公司生產(chǎn)，目前有20多家公司從事EPO的研究和生產(chǎn)，國內(nèi)主要EPO品牌有沈陽三生制藥有限責(zé)任公司的“益比奧”、華北制藥集團(tuán)有限責(zé)任公司的“濟(jì)脈飲”、上海麒麟鯤鵬藥業(yè)的“利血寶”、上海凱茂生物醫(yī)藥的“怡寶”、哈藥集團(tuán)有限公司的“雪達(dá)升”等。這些EPO藥物的氨基酸序列均與內(nèi)源性EPO相同，它們在分子量、糖基化程度、糖鏈組成等方面存在細(xì)微差異，在療效、安全性等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4]。

目前有兩類長效EPO：一類是美國安進(jìn)2001年上市的高糖基化修飾的EPO-α，即達(dá)貝泊汀-α，半衰期是EPO-α的3倍，只需每周注射1次[3,5]；另一類是瑞士羅氏2007年上市的聚乙二醇修飾的EPO-β，即持續(xù)紅細(xì)胞生成受體激活劑，其半衰期更長，可以每2周或每月注射1次[6-7]。

歐美市場呈現(xiàn)短效和長效EPO并存的格局，如這些藥物在歐洲不同國家的使用率分別是短效EPO為22%(法國)～78%(俄羅斯)，達(dá)貝泊汀-α為13%(俄羅斯)～53%(英國)，持續(xù)紅細(xì)胞生成受體激活劑為3%(瑞典)～26%(法國)，多種ESA的選擇可以根據(jù)患者個(gè)體差異而優(yōu)化腎性貧血的治療方案[3]。在國內(nèi)，隨著更多公司的加入，國產(chǎn)EPO產(chǎn)品因明顯的價(jià)格優(yōu)勢逐漸取代國外品牌，目前國產(chǎn)EPO產(chǎn)品已占領(lǐng)國內(nèi)90%的市場份額；但國產(chǎn)長效EPO藥物還處在臨床試驗(yàn)階段。

與每周需要注射數(shù)次的短效EPO相比，長效EPO注射次數(shù)顯著減少，且可以達(dá)到相同甚至更佳的治療效果，在減輕患者疼痛、降低費(fèi)用、方便患者生活等方面具有明顯的優(yōu)勢[3]。但安全性方面有待長期研究，多數(shù)臨床試驗(yàn)表明，長效EPO的安全性與短效EPO相似[5-8]；然而，Sakaguchi等[9]比較分析了日本194 698例血液透析患者接受短效EPO和長效EPO治療的全死因死亡率和病因特異性死亡率，結(jié)果顯示，在2年試驗(yàn)期間共有31 557患者死亡，長效ESA治療的死亡率較短效ESA高13%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；長效ESA死亡患者中，心血管疾病、感染、惡性腫瘤的死因增加。

1.2低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑(hypoxia inducible factor-prolyl hydroxylase,HIF-PHI) HIF是一種由α-和β-亞基構(gòu)成的轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控血管生成、紅細(xì)胞生成、鐵代謝以及腫瘤細(xì)胞凋亡、轉(zhuǎn)移、分化等[10]。在低氧情況下，HIF刺激機(jī)體(尤其是肝臟)合成內(nèi)源性EPO，調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成和鐵代謝等；但有氧時(shí)HIF的α-亞基上保守的脯氨酸殘基被脯氨酰羥化酶羥基化，促進(jìn)了α-亞基的降解[10]。

基于這一機(jī)制，口服小分子藥物——HIF-PHI成為新的、極具前景的腎性貧血等疾病的臨床治療策略：通過抑制脯氨酰羥化酶活性，控制HIFα-亞基的降解，維持HIF的穩(wěn)定和功能，從而綜合調(diào)控內(nèi)源性EPO合成與鐵代謝，促進(jìn)紅細(xì)胞生成，糾正腎性貧血[10-11]。目前，HIF-PHI類藥物包括羅沙司他(Roxadustat)[12]、Daprodustat[13]、Enarodustat[14]、Molidustat[15]、Vadadustat[16]等，已進(jìn)入Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其中羅沙司他膠囊有望于2019年下半年率先在中國正式上市。

大量臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，口服HIF-PHI類小分子藥物，以劑量依賴性地誘導(dǎo)患者產(chǎn)生EPO，提高并維持靶標(biāo)Hb水平，在耐受性、治療效果、安全性等方面均有良好表現(xiàn)，而且主要促進(jìn)肝臟合成EPO，因此，HIF-PHI類藥物為治療腎功能障礙患者的貧血提供了新策略[12-17]。

2 提高EPO響應(yīng)和療效的措施

提高EPO療效可采用多種措施聯(lián)合治療，多種方式聯(lián)合治療可有效提高臨床療效。另外中醫(yī)中藥近年來也取得了很大進(jìn)展，聯(lián)合應(yīng)用效果也較理想。

2.1補(bǔ)充鐵劑 鐵調(diào)素是肝臟合成的一種關(guān)鍵性鐵調(diào)節(jié)蛋白，是機(jī)體鐵代謝的負(fù)調(diào)控因子，隨著循環(huán)及儲(chǔ)存鐵水平升高、炎癥、感染等反應(yīng)性表達(dá)上調(diào)[18]，被鐵調(diào)素抑制劑如睪酮、雌激素、鐵調(diào)素等下調(diào)[19]。鐵調(diào)素的增加可抑制巨噬細(xì)胞中鐵的動(dòng)員，增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

隨著ESA的廣泛應(yīng)用，為了增加Hb的反應(yīng)性，以及經(jīng)濟(jì)、安全等原因而減少ESA劑量，人們認(rèn)識(shí)到鐵劑的聯(lián)合用藥的重要性——缺鐵可使EPO療效降低[19]。在臨床上常用的鐵劑包括口服鐵劑(硫酸亞鐵、檸檬酸鐵銨、富馬酸亞鐵等)，靜脈注射鐵劑(右旋糖酐鐵、山梨醇鐵和蔗糖鐵等)。研究表明，靜脈用蔗糖鐵聯(lián)合EPO治療血液透析患者腎性貧血可顯著提升患者血細(xì)胞比容、Hb水平、運(yùn)鐵蛋白飽和度以及血清鐵蛋白等臨床指標(biāo)，患者的貧血得到有效改善[20-21]；可以緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)和微炎癥狀態(tài)[22]，改善患者對EPO的反應(yīng)性、減少EPO用量，降低不良反應(yīng)發(fā)生率[23]。

但不能盲目補(bǔ)鐵，要確認(rèn)補(bǔ)鐵的必要性，防止鐵超載。為此，在有關(guān)鐵劑的補(bǔ)充方面，日本2008版指南的參考值低于西方國家，主要是基于長期毒性和過量補(bǔ)鐵的副作用的考慮，指南指出：當(dāng)血清鐵蛋白<100 ng/mL，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和率<20%，則需要補(bǔ)充鐵劑；只滿足1個(gè)條件，則補(bǔ)充鐵劑是非必需的[24]。

2.2補(bǔ)充左卡尼汀 俄國Krimberg、Gulewitsch 1905年在牛肉漬汁中發(fā)現(xiàn)了卡尼汀物質(zhì)，經(jīng)過多年的研究，F(xiàn)ritz在1958年證明了左卡尼汀可以促進(jìn)線粒體對脂肪的代謝速率，并明確了左卡尼汀在脂肪氧化中的基本作用，證明了左卡尼汀為人體正常所必需的營養(yǎng)物質(zhì)[22]。國外早在20世紀(jì)80年代就已經(jīng)明確左卡尼汀可以加入食物中對人體有很大益處[23]。目前，世界上已22個(gè)國家和地區(qū)在嬰兒奶粉中加入左卡尼汀。左卡尼汀的不良反應(yīng)只是短暫性腹瀉，無其他不良反應(yīng)。

左卡尼汀是食物的組成成分，廣泛存在于自然界，動(dòng)物性食物含量高，植物性食物含量極少，被認(rèn)為是類維生素的營養(yǎng)素[24]。左卡尼汀是哺乳動(dòng)物能量代謝中必需的體內(nèi)天然物質(zhì)，其主要功能是促進(jìn)脂類代謝。它既能將長鏈脂肪酸帶進(jìn)線粒體基質(zhì)，并促進(jìn)其氧化分解，為細(xì)胞提供能量，又能將線粒體內(nèi)產(chǎn)生的短鏈脂酰基輸出。應(yīng)用左卡尼汀的適應(yīng)證為用于防治左卡尼汀缺乏，如慢性腎衰竭患者因血液透析所致的左卡尼汀缺乏[22,24-25]。

人體本身也能合成左卡尼汀，成人體內(nèi)約有20 g左卡尼汀，主要分布于心肌、骨骼肌中。研究表明，CKD患者進(jìn)行血液透析會(huì)導(dǎo)致機(jī)體左卡尼汀，EPO聯(lián)合左卡尼汀治療維持性血液透析患者腎性貧血可提高治療效果，降低血漿內(nèi)皮素水平，有效改善或抑制左室重構(gòu)的發(fā)生和發(fā)展，有效預(yù)防心力衰竭的發(fā)生，效果顯著，EPO的用量不斷減少，可推廣使用[25]。

2.3補(bǔ)充維生素、微量元素和抗氧化劑 研究發(fā)現(xiàn)，患者產(chǎn)生EPO抵抗或低反應(yīng)性的因素包括缺鋅、產(chǎn)生中和抗體、1,25-二羥維生素D水平低等，如血液1,25-二羥維生素D水平與CKD患者的貧血、EPO缺乏、內(nèi)源性EPO阻抗顯著相關(guān)，而且與甲狀旁腺功能亢進(jìn)和炎癥狀態(tài)無關(guān)[26]。當(dāng)血清鋅離子<80 μg/dL(1 μg/dL=0.153 μmol/L)時(shí)，補(bǔ)充二水合醋酸鋅可明顯提高EPO療效，并改善患者的味覺紊亂[27]；在EPO低反應(yīng)性患者維生素D缺乏時(shí)(血清維生素D<30 ng/mL)補(bǔ)充維生素D可以有效改善貧血[28]。

微炎癥狀態(tài)和氧化應(yīng)激在不同水平上相互作用，影響患者的生存和預(yù)后。在治療過程中，聯(lián)合應(yīng)用抗氧化劑(包括維生素C、維生素E、還原型谷胱甘肽、胡蘿卜素等)與EPO可安全有效地減輕血液透析患者體內(nèi)微炎癥反應(yīng)，提高EPO的反應(yīng)性，減少其用量，提高Hb水平，改善貧血，控制鐵超載[29-30]。

2.4中藥補(bǔ)血?jiǎng)┑膽?yīng)用 中藥有大量的生血補(bǔ)血藥方和中成藥。生血寧片(鐵葉綠酸鈉)益氣補(bǔ)血，在治療腎性貧血、改善營養(yǎng)不良及微炎癥狀態(tài)等方面具有良好療效，且安全性較高，能減輕患者因長期使用EPO及鐵劑所帶來的微炎癥風(fēng)險(xiǎn)[31]。滋腎生血方能提高血清EPO、Hb及血細(xì)胞比容水平，延緩長期血液透析患者殘余腎功能的下降，改善患者腎性貧血狀態(tài)，其機(jī)制可能是在促進(jìn)內(nèi)源性EPO分泌的同時(shí)，減輕尿毒癥毒素對紅細(xì)胞生成的抑制作用[32]。藥芪歸升血湯治療CKD 3～5期并發(fā)腎性貧血患者，Hb、血細(xì)胞比容、血清鐵蛋白、運(yùn)鐵蛋白飽和度水平均較治療前顯著升高且高于對照組，治療組中醫(yī)證候改善情況也優(yōu)于對照組，療效顯著[33]。其他中藥補(bǔ)血?jiǎng)┌ń∑⒁婺I養(yǎng)血顆粒、補(bǔ)血四物湯、益氣生血湯、補(bǔ)腎養(yǎng)血湯、黃芪注射液、復(fù)方阿膠漿等。

2.5多種方式聯(lián)合促進(jìn)EPO響應(yīng)和療效 健康相關(guān)生活質(zhì)量研究已普遍應(yīng)用于腫瘤和慢性病臨床治療方式篩選、預(yù)后評(píng)價(jià)以及衛(wèi)生資源分配的決策等方面。對治療CKD血液透析患者腎性貧血的全部費(fèi)用與健康相關(guān)生活質(zhì)量的系統(tǒng)回顧(2000—2017年)研究表明，與不使用ESA相比，接受ESA治療的患者花費(fèi)更少、醫(yī)療資源利用更少，但獲得了更好的健康相關(guān)生活質(zhì)量；同時(shí)，追求更高靶標(biāo)Hb水平并不能帶來較大的健康相關(guān)生活質(zhì)量改善[34]。說明ESA是目前血液透析患者腎性貧血的重要治療方式。

藥學(xué)監(jiān)護(hù)對提高ESA的治療效果十分重要。研究表明在應(yīng)用ESA治療的基礎(chǔ)上，圍治療期加入針對性護(hù)理干預(yù)有助于改善患者機(jī)體血紅細(xì)胞表現(xiàn)(血細(xì)胞比容和Hb水平)，提高患者Hb水平達(dá)標(biāo)率，減少EPO用量，改善患者的生活質(zhì)量[35-36]。透析預(yù)后和實(shí)踐模式研究(DOPPS)報(bào)道，在美國和歐洲通過修正6種可修改的血液透析與護(hù)理實(shí)踐方法使大量患者獲得了超過5年的預(yù)后生命年，Combe等[37]對歐洲10個(gè)國家的血液透析患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，對存活影響較大的臨床指標(biāo)按降序排列依次是白蛋白水平、磷酸鹽水平、血管通路、Hb水平、透析充分性和透析間期體重增加。因此，優(yōu)化對6種可修改的血液透析實(shí)踐的管理可以提高患者6.2%的5年存活率。

3 小 結(jié)

雖然ESA治療腎性貧血的臨床研究不斷深入，但仍有部分患者對ESA的治療效果不理想，急需研究出新型的ESA制劑以治療此類患者。研究出新型、半衰期長、生物、穩(wěn)定、高效的ESA制劑是眾多研究者關(guān)注的熱點(diǎn)。HIF-PHI類ESA藥物的出現(xiàn)是全球貧血治療領(lǐng)域的重大突破，對透析和非透析患者均可以平穩(wěn)升高Hb，降低鐵調(diào)素水平，不受炎癥狀態(tài)影響，具有良好的耐受性，能夠有效且安全地糾正貧血。同時(shí)，采取口服方式減輕患者痛苦，有助于提高患者治療依從性。