子宮腺肌癥的保守治療方法研究進展

孫 羽，洪 莉

(武漢大學人民醫院婦產科，武漢 430060)

子宮腺肌癥是子宮內膜腺體侵入肌層組織形成的一種彌漫性病變，其發病率為20%～30%，多發生于20～50歲女性[1]。子宮腺肌癥的主要臨床表現為月經量增多、經期延長及進行性痛經，嚴重影響患者的生活質量。Harada等[2]發現，子宮腺肌癥會顯著降低患者的臨床懷孕率，導致不孕。其病因尚不明確，有研究表明子宮腺肌癥的發生可能與各類宮腔手術導致的子宮創傷、生活習慣及生育早晚等有關[3]。其診斷方式主要為經陰道超聲和磁共振成像，同時需結合臨床是否有月經過多和痛經等癥狀。目前，子宮腺肌癥的診斷金標準為病理學檢查。其根治性解決辦法傾向于全子宮切除術，子宮切除術可永久地解決子宮異常出血和疼痛等相關癥狀，但僅適用于年齡較大、近絕經期且不保留生育功能的女性。對年輕且有保留生育功能欲望的患者，應采用保守性治療方式。隨著超聲和磁共振成像技術的進步，研究發現子宮腺肌癥患者越來越趨于年輕化[4]。因此，保留患者生育能力的保守性治療方法成為現代女性的迫切需求。現就子宮腺肌癥的保守治療方法研究進展予以綜述。

1 藥物治療

1.1促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRH-a) GnRH-a治療子宮腺肌癥的基本原理為抑制垂體分泌促性腺激素，導致卵巢分泌的雌激素水平明顯下降，從而有效抑制微小病灶的生長。患者注射GnRH-a藥物后，可使體內的激素水平達到近絕經狀態，進而控制病灶發展，對子宮腺肌癥有很好的療效[5]。有文獻報道，GnRH-a治療后子宮體積顯著縮小，癥狀明顯緩解[6]。其中，戈舍瑞林、亮丙瑞林和那法瑞林為臨床最常用的3種藥物，可有效縮小子宮體積、減少月經量和減輕骨盆疼痛[7]。同時，GnRH-a可用于患者術前的預處理，不僅有利于手術實施，降低手術難度；且術后應用GnRH-a還可降低復發率，改善預后[8]。已有臨床試驗證實，長期低劑量局部應用GnRH-a可能成為新的治療方法，通過鼻腔給藥乙酸布舍瑞林2年觀察到其既可維持治療窗內的血漿雌二醇水平，減少不良反應，還起到治療子宮腺肌癥的作用[6]。此外，GnRH-a會對卵巢功能產生拮抗作用，若長期應用，患者會出現一些類似更年期的癥狀，如情緒不穩定或一系列血管運動癥狀和骨量丟失，所以GnRH-a的長期治療應該僅限于其他藥物無效或有手術禁忌證時[9]。

1.2達那唑 達那唑是一種人工合成的甾體雜環化合物，即雄激素17α-乙炔睪酮衍生物，具有很強的抗促腎上腺素性能，可降低雌激素和孕激素水平，也可直接作用于子宮內膜，使之萎縮，從而達到治療的目的[10]。然而，全身達那唑給藥雄激素不良反應發生率高。有學者采用含有175 mg達那唑的宮內節育器置入宮腔進行治療發現，子宮體積明顯減小，妊娠率顯著提高；而另一種含有300～400 mg達那唑的宮內節育器也可大大減少疼痛癥狀，且在治療期間排卵正常，沒有相關不良反應[11]。有研究表明，每天陰道給藥達那唑1片(200 mg)可控制子宮腺肌癥患者的疼痛和子宮出血等癥狀[12]。雖然達那唑治療效果明顯，但即使經過6個月的治療，月經過多和痛經等癥狀仍有可能復發[13]。

1.3地諾孕素(dienogest，DNG) DNG為19-去甲睪酮衍生物，是一種對孕酮受體具有高度選擇性的孕激素[14]。它不僅對卵巢功能有輕微的抑制作用，使全身處于低雌激素狀態，還可使子宮內膜組織蛻膜化和萎縮，從而改善痛經和盆腔疼痛[15]。在一項研究中，67例子宮腺肌癥患者被隨機分配接受DNG(2 mg/d，口服)和口服安慰劑治療16周，結果顯示治療結束時DNG組的疼痛評分和基線值明顯低于安慰劑組，表明DNG在治療子宮腺肌癥相關疼痛癥狀方面有效且安全性良好[16]。一項回顧性研究選取18例有癥狀且長期規律口服DNG(2 mg/d)超過80個月的腺肌癥患者，其中4例因嚴重流血而中途停藥,學者對停藥組和長期服藥組進行比較發現，停藥組患者的痛經疼痛評分和血清糖類抗原125水平及腺肌癥的發病率均明顯升高，而長期服藥組血清雌二醇水平不會降低，證實長期口服DNG的安全性及可靠性[17]。另有學者研究了有癥狀的子宮腺肌癥患者長期使用DNG的耐受性和有效性，結果發現DNG治療開始后患者的疼痛嚴重程度評分降低、鎮痛藥使用減少，治療期間雖然出現了一些藥物不良反應，包括子宮出血和熱潮紅，但大多數患者均可以耐受，因此口服DNG可以作為避免切除子宮的一種替代治療方案[18]。

1.4左炔諾孕酮宮內緩釋系統(levonorgestrel releasing intrauterine system，LNG-IUS) LNG-IUS是一種可以緩慢釋放左炔諾孕酮的“T”型支架環，其通過降低子宮內膜對雌二醇的敏感性，抑制子宮內膜生長，縮小子宮從而使異位內膜萎縮。LNG-IUS近年已成功用于治療子宮腺肌癥，其通過減小子宮肌層連接區厚度和子宮總體積，從而改善月經失血和疼痛的癥狀[19]。Stoelinga等[20]對21例子宮妊娠<12周的患者進行研究，用GnRH-a治療至子宮體積小于孕10周子宮體積后插入LNG-IUS，聯合治療12個月后，患者的月經出血量明顯減少和痛經癥狀緩解子宮體積縮小，LNG-IUS排出率低。Grandi等[21]也證實，LNG-IUS在改善痛經、月經不調等方面有很好的療效，且對卵巢功能無影響。同時，LNG-IUS具有無須手術的優點。有學者對75例接受LNG-IUS或子宮切除術的婦女進行隨機對照試驗發現，6個月后兩種方式測得的血紅蛋白水平差異無統計學意義，但LNG-IUS能明顯提高患者的生活質量[22]。此外若子宮容積超過150 mL，可能出現LNG-IUS插入失敗，因此大體積子宮中LNG-IUS的失敗率明顯高于小體積子宮[23]。除治療作用外，LNG-IUS還可以降低帶環妊娠率和異位妊娠率，環脫率僅為3.7%[24]。可見，LNG-IUS不僅保留了生育功能還能控制臨床癥狀，具有可行性。

2 保守性手術治療

2.1子宮內膜消融術 子宮內膜消融術可作為當藥物治療不足以緩解痛經和子宮異常出血等癥狀時的一種替代療法。其是將高頻震蕩電流介入到子宮內膜在不干擾機體神經內分泌及升至系統功能的前提下產生生物高熱效應，使內膜發生凝固變性、壞死溶解和脫落，永久地切除子宮內膜，從而達到治療的目的。有研究對190例子宮腺肌癥患者進行5年隨訪證明消融術有效[25]。然而有學者隨訪了2 000例經過消融治療的子宮腺肌癥患者發現，其存在病情復發的情況，且證實異位內膜侵入子宮肌層的深度在2～2.5 mm以上是子宮腺肌癥患者消融失敗的主要原因[26]。近年有學者對53例子宮腺肌癥患者行子宮內膜消融術發現其成功率低[25]。另有學者發現，子宮內膜消融術與LG-IUS聯合治療對子宮腺肌癥有較好的療效，但消融術未切除的較深異位內膜腺體可持續增殖導致痛經復發，因此對患有子宮腺肌癥的婦女，在消融術治療后及時聯合LNG-IUS是治療殘余異位子宮內膜的最佳方法[27]。

2.2子宮腺肌癥病灶切除術 子宮腺肌癥病灶切除術是一種保留生育能力的保守手術方式，適用于年輕或有生育要求的患者[28]。其中對于局灶性腺肌癥患者，可采用剖腹或腔鏡手術；但對于彌漫性腺肌癥患者，由于病變與正常組織之間的邊界不清，應采用開腹手術或腹腔鏡輔助剖腹手術才能準確切除病變。子宮腺肌癥病灶切除術可緩解患者痛經、子宮出血、陰道流血和骨盆疼痛等癥狀及增強其生育能力，但不同患者懷孕率相差很大，曾伴不孕史的子宮腺肌癥患者行病灶切除術治療后不孕率仍較高[29]。近年來，腔鏡病灶切除術被應用于腺肌癥的臨床治療，雖然創傷小、術中失血量少，利于術后恢復，但也會導致病灶殘留，癥狀緩欠佳，復發風險會增加。Alvi等[30]對此術式持懷疑態度，他們認為子宮腺肌癥是由于局部反復出血導致病灶周圍纖維組織增生，其與周圍肌層無明顯界限，所以存在手術難以完全剝除的可能，也不排除最終導致疾病復發的可能。另外，有報道稱患者腺肌瘤術后妊娠時，前置胎盤的發生率和流產率均升高,且由于子宮壁變薄，中期妊娠時極易發生子宮破裂，而彌漫性腺肌癥術后懷孕導致子宮破裂的可能性更大[31]。有研究對23例腺肌瘤剔除術后妊娠患者進行臨床隨訪發現，其中5例子宮肌層厚度<7 mm的患者中有2例發生子宮破裂，因此術后最佳子宮壁厚度為9～15 mm，才能避免懷孕后發生子宮破裂[32]。可見，子宮腺肌癥病灶切除術具有嚴重的異質性，在保守性手術有爭議的大環境下，臨床醫師應以個案為前提進行處理。

2.3子宮動脈栓塞術(uterine arterial embolism，UAE) 近年隨著微創介入技術的普及，UAE治療子宮腺肌癥得到國內外學者認可，其以創傷小、恢復快、保留子宮等優點被患者所接受。UAE可緩解腺肌癥患者經前期相關癥狀，進一步研究確認了其療效與安全性[33]。同時，UAE治療117例子宮腺肌癥患者的有效率在73%以上，術后1個月，患者痛經緩解率達85.2%，可將患者痛苦率降到最低，是代替子宮切除的微創方法，且UAE對痛經治療的改善與患者年齡、卵巢分支的發育情況和腺瘤的血供呈正相關[34]。此外，UAE在癥狀減輕和子宮容積減小方面也有很好的療效[35]。對于頑固性和臨床癥狀嚴重的患者，還可以聯合使用聚烯涂層水凝膠微球技術，絕大多數患者臨床效果肯定，保留了子宮[36]。而對于經UAE治療后子宮腺肌癥的復發也不能忽視，有學者認為其與血管壞死百分比有關，當血管壞死百分比<34.3%時，子宮腺肌癥復發的可能性會降低[37]。目前，雖然UAE治療子宮腺肌癥的病例數量較少、隨訪時間短且療效差距較大，還有可能出現子宮性閉經、卵巢性閉經及泌尿系損傷等，但對希望保留子宮的患者不失為一種可選擇的方法。

2.4高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU) HIFU是一種新型、有前景、預后良好的非侵入性保留子宮的治療方法，其最初用于治療腫瘤，現已成功應用于子宮腺肌癥的治療。HIFU不僅可有效緩解患者痛經癥狀，降低子宮腺肌癥復發率，還可提高患者的懷孕率[38]。其治療是在超聲或磁共振成像的指導下進行，腺肌瘤可以精確地被切除，從而確保周圍的子宮內膜不受損傷。因此，HIFU患者可以較手術治療后更早地嘗試懷孕，且妊娠或分娩期間子宮破裂的風險低于手術治療，故適用于有生育需求的子宮腺肌癥患者。有文獻報道了一例宮角妊娠伴子宮腺肌癥妊娠期婦女，由于傳統手術不利于肌肉的愈合，甚至會增加子宮腺肌癥加重的風險，所以選擇HIFU術式，整個消融過程進行了738 s，沒有任何出血，表明HIFU治療的有效性和安全性[39]。有學者對2 549例患有子宮腺肌癥的患者進行安全性評估得出，2%的患者出現下腹痛，6%的患者會發生嚴重并發癥，9%的患者出現陰道分泌物增多且可持續2～3周，但無永久性損傷[40]。

3 小 結

近年來，子宮腺肌癥發病人群趨于年輕化，育齡期女性患病率呈逐漸上升趨勢。大多數患者有保留子宮和生育功能的需求，而子宮腺肌癥根治療法為子宮切除術，無法滿足生育需求，因此保守性治療在子宮腺肌癥中起至關重要作用。腹腔鏡病灶切除術雖然無需切除子宮且并發癥發生率、盆腔粘連率均較低，適用于育齡期或無生育需求有保留子宮要求的患者，但病灶切除術無法徹底清除病灶。因此，臨床多主張采用兩種保守治療方法聯合治療子宮腺肌癥，從而清除殘余病灶，降低復發率。一項為期1年的術后隨訪證實，腹腔鏡下病灶切除術聯合LNG-IUS應用于子宮腺肌癥患者可有效改善痛經、月經量過多癥狀，降低復發率；而腹腔鏡下病灶切除術聯合GnRH-a能鞏固臨床療效，增加患者的依從性，降低失訪率，減少復發,是當前治療子宮腺肌癥較理想的方案[41]。也有學者發現，GnRH-a聯合LNG-IUS治療子宮腺肌癥療效滿意，不僅有利于子宮體積與子宮內膜厚度減小，還能使痛經與月經量多情況得到明顯緩解，不良反應少，具有較大臨床價值[42]。此外，LNG-IUS聯合孕激素治療子宮腺肌癥可調節患者體內的生殖激素水平,降低疼痛發生率和改善月經情況,減少陰道不規則出血及環脫落，提高腺肌癥患者生活質量[43]。因此，嘗試多種保守治療方式聯合以增加療效具有可行性，值得廣泛借鑒和推廣。近年，雖然治療子宮腺肌癥的保守治療方式不斷取得新進展，但采用何種個體化規范療法減少復發及不良反應未來需進一步研究。