銀屑病合并代謝紊亂的相關機制研究進展

宋建坤，蒯 仂，羅 楹，茹 意，羅 月，周 蜜,迮 侃，李 欣，馬 天※，李 斌※

(1.上海中醫藥大學，上海 201203； 2.上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院皮膚科，上海 200437)

銀屑病是T淋巴細胞免疫介導的炎癥性皮膚病，以表皮增生、角質形成細胞異常分化、血管生成過度為主要特征[1]。銀屑病的發病機制復雜，與免疫功能失調、血管損傷、信號轉導通路紊亂及相關基因表達失衡密切相關[2]。代謝紊亂包括肥胖、代謝綜合征、動脈粥樣硬化、糖尿病等代謝性疾病[3]。慢性炎癥和炎癥介質是代謝紊亂發生的啟動因子。大量研究表明，銀屑病合并代謝綜合征的患病率升高可增加心肌梗死的患病風險，尤其是病情較嚴重的年輕患者[4-7]。銀屑病局部皮損炎癥伴隨系統性級聯反應，釋放至全身循環的免疫細胞導致代謝性疾病的危險因素增加，而肥胖、代謝綜合征等疾病誘導的系統炎癥亦會加重局部的慢性炎癥，形成惡性循環，兩者在病理上互為因果，并初步闡釋了兩者潛在的免疫及慢性炎癥狀態的相關性[8-10]。流行病學研究表明，銀屑病與代謝紊亂疾病之間存在相關性[11]。現對銀屑病合并代謝紊亂的相關機制予以綜述。

1 銀屑病合并代謝紊亂的流行病學與病因學分析

銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚病，患病率逐年升高，歐美國家患病率高達1%～3%[9]，我國近年來患病率為0.47%[12]。一項薈萃分析發現，銀屑病并發代謝紊亂的平均患病率為23.5%[13]。重度銀屑病合并代謝紊亂的患病率高于輕度銀屑病[14]。

基于英國130 000余例銀屑病患者的隊列研究顯示，即使控制銀屑病患者的主要心血管危險因素，其心肌梗死的相對風險也有所增加，尤其是年輕重度銀屑病患者的心肌梗死風險相對最高[6]。研究表明，銀屑病心血管疾病的發生率較正常受試者高25%，銀屑病已成為心肌梗死的獨立危險因素[15]。一項小規模的橫斷面研究顯示，銀屑病的嚴重程度與胰島素抵抗標志物(如胰島素分泌和血清抵抗素)之間的相關性較弱，但差異有統計學意義。Naldi 等[16]研究發現，肥胖是可改變的、獨立的、與銀屑病相關的危險因素，占所有銀屑病發病的16%。Wolk和Sabat[17]的研究發現，體質指數每增加一個單位，患銀屑病的風險增加9%。銀屑病與高尿酸血癥的發生顯著相關[18]。代謝紊亂亦顯著增加銀屑病患者發生心血管疾病、腦卒中和2型糖尿病的風險。

2 銀屑病合并代謝紊亂的相關機制

2.1免疫細胞介導的炎癥級聯反應 在肥胖相關的代謝性疾病中，巨噬細胞、CD8+T細胞、輔助性T細胞(helper T cell，Th細胞)1的數量增加，分泌大量白細胞介素(interleukin，IL)-6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、γ干擾素等促炎細胞因子[19]。銀屑病通過Th1、Th17和Th22細胞的活化，使皮膚中淋巴細胞和角質形成細胞局部產生多種炎癥介質，主要由促炎細胞因子和脂肪組織產生的脂肪因子啟動，導致胰島素抵抗和內皮細胞損傷等，進一步激發胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂、血管功能障礙以及免疫細胞組織浸潤和激活，全身的系統炎癥亦會反饋加劇局部的皮膚炎癥，從而加重銀屑病慢性炎癥反應和皮膚細胞功能障礙[20-22]。

脂肪組織是內分泌器官，可分泌免疫、炎癥、代謝和食欲調節的可溶性介質[23]。代謝紊亂引起的炎癥變化可能引發免疫介導的炎癥性疾病，如銀屑病等[24]。脂肪因子是代謝綜合征發病機制的重要參與者，也是銀屑病的主要危險因素，可影響血管功能、免疫調節和脂肪細胞代謝。脂肪因子在銀屑病患者的系統性炎癥中既發揮抗炎作用，也發揮部分促炎作用。

2.2促炎脂肪因子

2.2.1瘦素 瘦素是一種由脂肪組織分泌的蛋白質類激素，在機體的代謝和免疫中起重要作用。瘦素進入血液循環參與糖、脂肪及能量代謝的調節，抑制脂肪細胞的合成，調節造血、血管生成和免疫反應。瘦素受體主要表達于下丘腦，還表達于外周血單核細胞、內皮細胞和成纖維細胞等[22]。肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征、慢性腎衰竭和動脈粥樣硬化等均可出現高瘦素血癥[25]。

有研究指出，瘦素可調節天然記憶性T細胞增殖，增加Th1細胞因子釋放，并減少Th2細胞因子產生[26]。瘦素抑制叉狀頭/翅膀狀螺旋轉錄因子3+的CD4+和CD25+T調節細胞的增殖，瘦素水平升高可能導致T調節細胞活性降低而增強Th1型免疫應答[27]。銀屑病患者皮膚和血液中的Th1炎癥細胞因子(如TNF-α)升高，對皮膚和關節中的T細胞招募、促進血管生成和表皮增生至關重要。而Th1相關炎癥細胞失調和活化的Th1通路亦可導致肥胖和胰島素抵抗，從而增加心血管疾病的患病風險[28]。瘦素可上調促炎介質的產生，并促進角質形成細胞增殖，刺激細胞分泌下游TNF-α、IL-6、IL-8等炎癥因子[29]。Johnston等[30]發現，病灶性銀屑病患者皮膚中瘦素受體的表達下調，在未受累的正常皮膚不表達，故推測瘦素可能通過浸潤淋巴細胞誘導促炎細胞因子產生，而非直接作用于角質形成細胞。

2.2.2抵抗素 抵抗素最初發現于小鼠脂肪細胞，在誘導小鼠胰島素抵抗中起關鍵作用[31]。人類脂肪細胞不產生抵抗素，由外周血單核細胞和巨噬細胞表達[32]。抵抗素可誘導胰島素抵抗、葡萄糖和脂質代謝紊亂、血管功能障礙以及免疫細胞組織浸潤和活化，能促進胰島素抵抗和糖尿病的發生，并可能加劇皮膚炎癥反應[17]。銀屑病患者血清中角質細胞增殖相關的CXC趨化因子配體8處于高水平狀態，抵抗素可誘導血單核細胞產生CXC趨化因子配體8，從而加劇角質形成細胞的過度增殖[29]。

抵抗素可直接介導促炎細胞因子(如IL-6、IL-12和TNF-α)的分泌增加，通過激活核因子κB信號通路，直接影響銀屑病的發病[33]。銀屑病通過分泌過多的Th1細胞促進胰島素抵抗[34]。此外，抵抗素可能在缺乏叉狀頭/翅膀狀螺旋轉錄因子3+調節性T細胞銀屑病中發揮作用[22]。Huang等[20]對血清抵抗素水平與銀屑病關系的Meta分析發現，血清抵抗素水平與銀屑病的進展呈正相關。

2.2.3內脂素 內脂素是由內臟脂肪組織分泌的脂肪因子，又稱前B細胞集落增強因子或煙酰胺磷糖苷轉移酶，由單核細胞中的促炎因子(如TNF-α和IL-6)調節[35]。內脂素具有降血糖和胰島素模擬作用，參與控制胰島素分泌以及葡萄糖代謝[36]。血漿內脂素水平與肥胖、內臟脂肪質量、2型糖尿病和代謝綜合征有關。臨床研究表明，內脂素能通過角質形成細胞以核因子κB依賴的方式促進多種炎癥細胞因子的表達，增強TNF-α誘導的CXC趨化因子配體8、CXC趨化因子配體10以及CC趨化因子配體20在人角質形成細胞中的分泌和信使RNA的表達，還可通過上調內皮細胞中血管內皮生長因子的分泌誘導內皮細胞增殖[37-38]。

Ismail和Mohamed[39]首次發現重度銀屑病血清內脂素水平顯著升高，且與病情嚴重程度和病程呈正相關，并提出內脂素可作為銀屑病嚴重程度和病程的標志。內脂素通過CD14+單核細胞誘導趨化增加IL-1、TNF、IL-6和共刺激分子的產生，從而調節銀屑病的炎癥或免疫反應。心肌梗死患者動脈粥樣硬化斑塊中內脂素水平上調表明，銀屑病與心血管疾病發病率和死亡率升高有關[40]。Gerdes等[41]研究表明，促炎脂肪因子內脂素水平升高可能導致銀屑病發生動脈粥樣硬化和血管紊亂。

2.2.4趨化素 趨化素由活化的血管內皮細胞和淋巴管內皮細胞產生，可通過與膜蛋白聚糖和CC類趨化因子受體樣蛋白2的相互作用與內皮細胞膜結合[42]。有研究證實，趨化素通過CD55/細胞間黏附分子-1依賴機制促進上皮結合的中性粒細胞清除，在改善黏膜部位炎癥中發揮作用[43]。趨化素發揮自身抗炎作用的途徑較多，可與消退素E1競爭性結合，從而影響樹突狀細胞的產生；通過抑制核因子κB和p38促分裂原活化的蛋白激酶的磷酸化或通過趨化素受體23抑制TNF-α誘導的血管細胞黏附分子-1的表達等[44-45]。

黃澤鋒和謝鑫[46]的研究發現，趨化素可通過核因子κB通路上調炎癥因子(如IL-6和TNF-α)，激活炎癥反應，誘導C2C12細胞產生胰島素抵抗。趨化素(如葡萄糖轉運蛋白-4、脂聯素和瘦素)可調節脂肪細胞分化和脂肪細胞基因表達，并參與葡萄糖和脂質穩態[47]。趨化素作為唯一已知的體外誘導漿細胞樣樹突狀細胞遷移的炎癥趨化因子，可誘導漿細胞樣樹突狀細胞和未成熟髓系樹突狀細胞趨化，促進銀屑病皮損的發生[48]。

2.3抗炎脂肪因子

2.3.1脂聯素 脂聯素是脂肪細胞分泌的多肽激素，具有胰島素致敏、抗炎、抗動脈粥樣硬化、心臟保護和抗腫瘤作用，在脂質代謝中具有明顯作用，可以減輕促炎細胞因子的不良后果，抑制黏附分子的釋放和炎癥信號級聯的激活，防止氧化損傷。

研究證實，脂聯素編碼基因與代謝綜合征、2型糖尿病、心血管疾病相關基因位于同一易感區域[49]。低脂聯素水平患者患冠心病、2型糖尿病、高血壓和血脂異常的風險增加。實驗研究表明，脂聯素能夠抑制炎癥的發生，減少TNF-α和IL-17的生成，并增加抗炎介質(如IL-10)的產生，通過人角質形成細胞HaCaT細胞抑制細胞增殖，從而緩解銀屑病的發生[17,50-51]。銀屑病患者體內脂聯素水平降低可促進內皮細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞等多種炎癥，并形成自我維持的炎癥循環[52]。

脂聯素的降低可直接導致更有利于動脈粥樣硬化的表型。脂聯素可抑制單核細胞前體的分化、內皮黏附分子的合成和泡沫細胞的形成，以上均是動脈粥樣硬化斑塊形成的關鍵步驟[53]。Li等[54]研究表明，銀屑病炎癥可能通過干擾脂聯素信號通路導致動脈粥樣硬化表型。

2.3.2網膜素 網膜素是由內臟間質血管細胞合成的抗炎脂肪因子，在腸Paneth細胞、內皮細胞和內臟脂肪基質血管細胞中表達[55]。網膜素可在冠狀動脈粥樣硬化和其他肥胖相關的心血管疾病中發揮保護作用。網膜素-1是網膜素主要的循環亞型，通過刺激胰島素介導的人類脂肪細胞葡萄糖攝取，增加胰島素敏感性，參與肥胖及相關疾病的發病[56]。王楠楠等[57]對胰島素抵抗大鼠模型的研究發現，血清網膜素-1可通過調節代謝、改善胰島素抵抗、發揮抗炎作用及保護血管內皮功能等機制參與肥胖、糖尿病、心腦血管疾病的發生與發展。網膜素通過激活腺苷-磷酸激活蛋白激酶和內皮型一氧化氮合酶，抑制C反應蛋白、TNF-α和核因子κB 信號通路，降低黏附分子的表達，發揮對平滑肌細胞和內皮細胞的抗炎作用，延緩銀屑病的發生[58]。

2.3.3分泌型卷曲相關蛋白(secreted frizzled-related protein，SFRP) SFRP5是一種由脂肪細胞分泌的抗炎脂肪因子，是SFRP家族的重要成員，通過競爭性結合細胞膜表面的跨膜受體卷曲蛋白抑制Wnt信號通路激活，發揮細胞分化、機體代謝調節及抗炎作用，對糖尿病、心肌缺血再灌注損傷等代謝相關疾病的發病產生重要影響。臨床研究證實，肥胖和非肥胖銀屑病患者血清SFRP5水平均明顯降低，而Wnt5a水平明顯升高，且肥胖銀屑病患者更顯著[59]。由此可見，SFRP5和Wnt5a是銀屑病和代謝紊亂的重要相關介質，SFRP5作為Wnt信號通路抑制蛋白，通過調控Wnt信號通路參與代謝性疾病發病發展。

SFRP4也是SFRP家族成員之一，被認為是β細胞功能障礙、胰島素抵抗和其他代謝紊亂的一種新的生物標志物。SFRP4與Wnt信號通路相互作用，并與炎癥標志物相關。有研究表明，SFRP4主要表達于由角質形成干細胞組成的健康皮膚表皮基底層，對抑制角質形成細胞的增殖和增生具有重要作用[60]。

3 小 結

銀屑病與代謝紊亂密切相關，免疫炎癥因子及脂肪因子在銀屑病合并代謝紊亂中發揮重要作用，包括促炎脂肪因子(瘦素、抵抗素、內脂素和趨化素)的表達升高，抗炎脂肪因子(脂聯素、網膜素和SFRP)的表達降低。銀屑病不是單純的皮膚病，而是一種與代謝紊亂相關的系統性全身疾病，故應關注銀屑病患者合并代謝紊亂的相關臨床表現，及早干預(注意控制體重，增強體育鍛煉等)，控制危險因素的發生、發展。目前，大多數基礎研究仍局限于銀屑病及代謝紊亂的相關性推測，尚缺乏深入的功能研究，對銀屑病發病機制的進一步研究將為銀屑病的防治提供重要的理論依據。