CIOMS倫理準則的沿革對我國臨床研究的影響

周 瑩 陸 麒

1 CIOMS組織和相關(guān)工作介紹

CIOMS是Council for International Organizations of Medical Sciences的簡稱，中文翻譯為國際醫(yī)學科學組織理事會，它是一個國際性、非政府、非營利性機構(gòu)，于1949年由世界衛(wèi)生組織和聯(lián)合國教科文組織共同組建而成。它涵蓋了大部分生物醫(yī)學科學領(lǐng)域的相關(guān)工作，其會員單位由生物醫(yī)學專業(yè)機構(gòu)、國家科學院以及醫(yī)學研究理事會組成，宗旨是通過為健康研究提供包括倫理、醫(yī)學產(chǎn)品安全和發(fā)展等指南來進一步促進公共衛(wèi)生的健康發(fā)展。

1.1 CIOMS組織成立的歷史和背景

早在國際醫(yī)學組織出現(xiàn)之前，整個醫(yī)學界還沒有建立起互相溝通交流的平臺，醫(yī)學界僅在本國內(nèi)相互交流各自的信息和觀點。直到19世紀后半葉，第一屆國際醫(yī)學大會于1867年在巴黎召開，才正式形成了比較正式的國際交流方式。這次大會囊括了醫(yī)學領(lǐng)域的各個學科。在同一時期召開了多個醫(yī)學相關(guān)的國際會議，除了1852年開始的一個關(guān)于衛(wèi)生和人口統(tǒng)計學的重要系列會議外，還舉行了老年醫(yī)學專業(yè)(如神經(jīng)病學和眼科)的國際會議。

上述國際交流不是官方支持或者政府舉辦的，而是由專科領(lǐng)域和非政府組織資助的。隨后，各國政府也開始關(guān)注國際衛(wèi)生領(lǐng)域，從1851年開始參加一系列國際衛(wèi)生會議；1908年，巴黎建立了國際公共衛(wèi)生辦公室。隨后，政府間衛(wèi)生活動大幅增加，建立了國際聯(lián)盟衛(wèi)生組織，并最終建立了世界衛(wèi)生組織，成為促進全世界衛(wèi)生合作的有力載體。

世界衛(wèi)生組織與經(jīng)批準的非政府國際組織建立正式關(guān)系，醫(yī)學專家和政府層面上開展的國際衛(wèi)生活動相互補充，但直到第二次世界大戰(zhàn)后，國際衛(wèi)生活動缺乏一個協(xié)調(diào)中心，為世界衛(wèi)生組織提供設(shè)施和必要的協(xié)調(diào)。1948年，教科文組織向世界衛(wèi)生組織咨詢建立一種新的機制，以幫助協(xié)調(diào)國際醫(yī)學大會的規(guī)劃和時間安排。由此，世界衛(wèi)生組織與聯(lián)合國教科文組織建立了一個國際醫(yī)學大會常設(shè)協(xié)調(diào)理事會。理事會于1949年在布魯塞爾的一次會議上正式組成，它是一個非政府組織，由世界衛(wèi)生組織和教科文組織這兩個母體組織提供財政援助。理事會的目的是通過確保國際醫(yī)學組織之間的連續(xù)性和協(xié)調(diào)性，使它們的工作為人所知，并在必要時向它們提供物質(zhì)援助，促進醫(yī)學科學交流。

理事會的活動范圍逐漸擴大，除協(xié)調(diào)大會外，還包括其他形式的醫(yī)學科學國際合作。因此，1952年，其名稱改為國際醫(yī)學科學組織理事會，其目標重新定義如下：(1)為理事會國際協(xié)會成員的活動提供便利和協(xié)調(diào)；(2)作為國際協(xié)會和國家機構(gòu)之間的協(xié)調(diào)中心；(3)與聯(lián)合國及其專門機構(gòu)，特別是與聯(lián)合國教科文組織和世界衛(wèi)生組織保持合作關(guān)系；(4)促進醫(yī)學科學領(lǐng)域的國際活動；(5)為國際生物醫(yī)藥界的科學發(fā)展服務(wù)。

CIOMS建立在國際科學聯(lián)盟理事會(International Council for Science,ICSU)基礎(chǔ)之上，該理事會成立于1931年，自成立以來一直得到國際教科文組織的資助。ICSU成員有代表科學學科的國際聯(lián)盟，包括解剖學、生物化學、微生物學和生理學等醫(yī)學基礎(chǔ)學科。這些對醫(yī)學具有重要意義的學科只涵蓋醫(yī)學的某些領(lǐng)域。

直到1966年，CIOMS的活動都集中在國際醫(yī)學大會的協(xié)調(diào)上：為籌備大會和公布議程向會員組織提供贈款和貸款，為參加醫(yī)學大會而向年輕科學家，特別是發(fā)展中國家提供旅行贊助，組織研討會、醫(yī)學會議，協(xié)助會員組織規(guī)范各醫(yī)學學科的命名法等工作。

到1966年，政治和技術(shù)的發(fā)展為CIOMS指明了新的方向，與此同時，出于經(jīng)濟原因，CIOMS被迫縮減了其早期的一些活動。許多國家正在實現(xiàn)獨立，面臨著人口的迅速增長，CIOMS需要確定衛(wèi)生政策和建立衛(wèi)生服務(wù)的任務(wù)，但是其獲得的資源非常不足。與此同時，生物醫(yī)學科技的進步正在改變醫(yī)學的實踐和潛力，帶來前所未有的社會、文化和倫理方面的影響。作為一個非政府性的醫(yī)學科學組織，CIOMS肩負著與聯(lián)合國及其專門機構(gòu)緊密合作的使命，能夠為醫(yī)學、自然科學和社會科學、哲學和法律以及非專業(yè)人士代表提供機會，以闡明倫理和職業(yè)道德的內(nèi)涵，同時在制定和執(zhí)行衛(wèi)生政策時應(yīng)考慮其他非技術(shù)因素。

1977年世界衛(wèi)生大會通過了《全民健康目標》，這一主張強調(diào)衛(wèi)生政策需要以倫理和人類價值觀為依據(jù)，表明CIOMS能夠最適當?shù)貫槭澜缧l(wèi)生組織的工作填補倫理學的空白。生物醫(yī)學技術(shù)的一個特殊方面，即藥物的研發(fā)和使用，成為CIOMS補充世界衛(wèi)生組織工作和服務(wù)國際生物醫(yī)學界的一個主要議題。其獨立地位允許其協(xié)調(diào)研究性制藥公司、國家藥品監(jiān)管機構(gòu)和醫(yī)學專業(yè)機構(gòu)對協(xié)調(diào)和加強藥物安全監(jiān)督措施的貢獻。CIOMS活動的一個突出特點是，主要對發(fā)展中國家澄清了在藥物和疫苗研究中保護人類受試者所涉及的倫理問題，并發(fā)布了相關(guān)國際倫理準則[1]。

1.2 CIOMS組織在生命倫理學領(lǐng)域的工作

CIOMS在生物醫(yī)學科學和生物技術(shù)領(lǐng)域的特別貢獻是發(fā)布了在各個關(guān)鍵領(lǐng)域應(yīng)用倫理原則的國際準則。這項工作始于1967年在巴黎舉行的第一屆CIOMS圓桌會議“生物醫(yī)學科學與人體試驗的困境”。還特別提及CIOMS應(yīng)世界衛(wèi)世組織邀請編寫并由聯(lián)合國大會于1983年3月通過“與保護囚犯免遭酷刑有關(guān)的醫(yī)學倫理原則”。

隨后，CIOMS主持了幾次有關(guān)衛(wèi)生政策和道德的重要會議，例如：健康政策、倫理和人類價值觀：歐洲和北美觀點(荷蘭，1987年)；計劃生育中的倫理和人類價值觀(泰國，1988年)；衛(wèi)生政策、倫理和人類價值觀：伊斯蘭視角(埃及，1988年)；遺傳學、倫理學和人類價值觀：人類基因組圖譜、基因篩選和基因治療(日本，1990年)。1991年，發(fā)布了《流行病學研究倫理審查國際準則》。

另一個非常重要的里程碑是關(guān)于《涉及人的生物醫(yī)學研究的國際倫理準則》(與世界衛(wèi)生組織共同制定)，該準則取代了原來的倫理準則擬定稿(1982年)，并于1993年出版。它們被廣泛利用，特別是在資源貧乏地區(qū)。并在1999年～2002年相繼修訂和更新了內(nèi)容。2002年，CIOMS出版了《涉及人的生物醫(yī)學研究的國際倫理準則》的新文本，翻譯版本包括法語、西班牙語、葡萄牙語、漢語、日語、韓語和越南語。

2003年，CIOMS成立了一個多學科核心小組，對涉及倫理和流行病學研究的各機構(gòu)、組織和專家個人對準則修訂草案的意見進行收集，從而開始修訂這一準則。2009年，CIOMS發(fā)布了新的修訂和更新文本。研究的新進展促使CIOMS再次修訂其倫理準則。2010年，CIOMS執(zhí)行委員會決定修訂2002年版的《涉及人的生物醫(yī)學研究的國際倫理準則》。2016年，與世界衛(wèi)生組織合作編寫了題為《涉及人的健康相關(guān)研究的國際倫理準則》的最新CIOMS倫理準則。在這些指導原則中，CIOMS為研究倫理中的一些緊迫問題提供了答案。理事會強調(diào)有科學和社會價值的研究的必要性，為資源貧乏地區(qū)的健康相關(guān)研究提供特別指導原則，詳細說明弱勢群體參與研究的規(guī)定以及說明生物樣本和健康相關(guān)數(shù)據(jù)可用于何種條件下的研究的規(guī)定。可以說CIOMS在涉及人的健康相關(guān)研究方面一直致力于探索國際準則和指南，為世界各國特別是發(fā)展中國家提供倫理咨詢和指引[2]。

2 新版CIOMS倫理準則更新的背景和突破點

2.1 新版CIOMS倫理準則更新的背景

本次修訂的最大焦點是新版CIOMS修訂的工作組將2002年準則的范圍從“生物醫(yī)學研究”擴大到“健康相關(guān)研究”。工作組認為生物醫(yī)學研究過于狹隘，因為該術(shù)語不包括與健康相關(guān)的數(shù)據(jù)研究。當然，工作組也承認，這一新的范圍也有局限性。例如，試圖整合研究和護理形式的學習保健系統(tǒng)的理念，就超出了工作組草案的范圍。工作組還承認，社會科學研究、行為學研究、公共衛(wèi)生監(jiān)督的倫理與其他研究活動的倫理之間沒有明確的區(qū)別。目前的范圍僅限于與人類健康相關(guān)的研究中的經(jīng)典活動，如觀察研究、臨床試驗、生物樣本庫和流行病學研究[3]。

2.2 2016年版CIOMS倫理準則的特點

新版準則作為對涉及人的研究進展的回應(yīng)，其范圍已從生物醫(yī)學研究擴大到與健康相關(guān)的研究，此外，2002年準則與2009年《國際流行病學研究倫理準則》合并，其中包括生物樣本庫和健康相關(guān)數(shù)據(jù)的研究等主題。為應(yīng)對過去十年中出現(xiàn)的具體挑戰(zhàn)，對以前的指導原則作了以下重大修改。

首先，2016年版準則更加強調(diào)了研究的科學和社會價值：產(chǎn)生知識的前景以及保護和促進健康所需的手段(準則1)。許多健康相關(guān)研究的利益相關(guān)者依靠研究結(jié)果來進行影響個人和公共健康、福利和有限資源使用的活動和決策。因此，研究者和申辦方必須確保研究能夠解決重要和未解決的問題，以改善健康，提高科學信息的可靠性，促進科研成果的有效轉(zhuǎn)化，即使研究對參與者造成的風險很少或只有很小的風險，也應(yīng)盡量減少不必要的研究，避免浪費。

其次，社會價值的重要性是在資源貧乏地區(qū)進行的研究中對于研究公平考慮的重要一部分。指導原則現(xiàn)在認識到，資源貧乏地區(qū)不僅限于低收入國家，而且可以存在于中等和高收入國家(準則2)。此外，準則中列出了提供在研究中被證明有效的干預措施的義務(wù)，作為照顧受試者健康需求的更廣泛義務(wù)的一部分(準則6)。例如，這項更廣泛的義務(wù)還要求在研究開始之前，研究人員和申辦方共同制定計劃，為參與研究后繼續(xù)需要治療的受試者提供適當?shù)尼t(yī)療服務(wù)。

第三，新的社區(qū)參與準則(準則7)。提倡讓擬招募受試者的社區(qū)能夠積極而持續(xù)地參與研究，顯示了對他們及其所擁有的傳統(tǒng)和準則的尊重。社區(qū)參與對于將研究轉(zhuǎn)化為臨床相關(guān)和對患者和社區(qū)有意義的結(jié)果也很有價值。

第四，新版準則不再把所有類別的人都列為弱勢群體。新版CIOMS倫理準則更明確地強調(diào)，除非有充分的科學理由證明他們被排除在外，否則必須將不能給予知情同意的兒童和成人納入研究調(diào)查，前提是有適當?shù)谋Ｕ洗胧４送猓抻喓蟮臏蕜t要求研究者和研究倫理委員會評估特定情境特征，這些特征可能會增加受試者受到傷害的風險。正如脆弱性的定義是情境性的，特殊保護的描述也是如此。研究人員和研究倫理委員會可以為被視為弱勢群體的群體設(shè)計特殊保護措施，包括為受試者提供不大于最小風險的臨床試驗，或者要求只有當研究針對影響這些群體的條件時才可進行。研究者和研究倫理委員會應(yīng)通過特殊的保障和保護措施，保護弱勢群體的權(quán)益，使他們能夠參與到研究中來。

在涉及孕婦和哺乳期婦女的研究中，需要額外措施，以確保她們的權(quán)益得到保護。對2002年版有關(guān)孕婦研究的規(guī)定進行了重大修訂，以加強具體的保護機制(準則19)，如孕婦研究中的風險可接受的條件。此外，該準則要求，只有在保證婦女能夠安全、及時和合法墮胎的情況下，才能開展可能對胎兒造成傷害的研究。

第五，對于特定研究項目，傳統(tǒng)的知情同意方法被證明不適用生物材料和健康相關(guān)數(shù)據(jù)的研究，類似的情況不斷增加。因此，新版準則提出了關(guān)于該領(lǐng)域研究(準則11和12)采用廣泛知情同意和知情退出程序的概念。廣泛知情同意本質(zhì)上是對管理的同意。適當?shù)墓芾硐到y(tǒng)可以替代個人對其數(shù)據(jù)和生物材料失去控制的情況。這些管理體系應(yīng)在其他項目中規(guī)定委托哪個法人實體提供資料、如何獲得捐贈者的授權(quán)以及確定是否應(yīng)撤銷未經(jīng)請求的調(diào)查結(jié)果的程序。適當?shù)墓芾硐到y(tǒng)也很重要，因為隨著交叉匹配大型數(shù)據(jù)集的增加，完全匿名化變得越來越困難。

在一個人人都能享受最佳健康和醫(yī)療保健的世界中，醫(yī)學需要取得進展，至關(guān)重要地依賴于各種醫(yī)學研究，包括涉及人的研究。隨著研究實踐的變化，出現(xiàn)了新的挑戰(zhàn)，需要調(diào)整指導原則。新的CIOMS倫理準則的變化正好反映了國際社會為應(yīng)對這些挑戰(zhàn)而做出的努力[4]。

3 新版CIOMS倫理準則對我國臨床研究的影響

新版CIOMS倫理準則的修訂，是繼《赫爾辛基宣言》修訂之后，又一個引起不斷探討和關(guān)注的倫理準則。從本次準則修訂的過程中可見，CIOMS倫理準則不是一部全新的創(chuàng)新性的準則，而是對于不同國家有關(guān)涉及人的研究相關(guān)共識、法規(guī)和指南的綜合和歸納，力求成為一部得到廣泛認同和能夠符合大部分國家實踐操作的通用性指南。對比我國的相關(guān)法律法規(guī)，從中可以獲得諸多啟示和借鑒。

3.1 我們已對標國際標準的倫理工作

對比新版的CIOMS倫理準則和我們國家相關(guān)的指導原則和管理辦法，不難發(fā)現(xiàn)，在有些倫理問題上，我們已經(jīng)基本跟國際接軌，同時能夠很好地貫徹落實相關(guān)的倫理原則。例如：準則1中提到的社會價值，早前，倫理委員會審查的重點在科學性方面，主要關(guān)注科學性問題，一項研究的科學原理、技術(shù)路線以及最終得到的結(jié)論的科學性。隨著認識的不斷提高，我們逐漸認識到，倫理委員會真正應(yīng)該關(guān)注的是科學價值和社會價值。而且從我國目前指南和指導原則中已經(jīng)充分認識到研究的社會價值的重要意義，所有涉及人的生物醫(yī)學研究，我們更應(yīng)該關(guān)注的是該研究所帶來的社會價值，而不僅僅是為了探求科學的真諦。再如：公正選擇受試人群方面，目前的倫理審查基本能夠確保這一原則的貫徹與落實。在現(xiàn)有倫理審查過程中，能充分審查受試者的招募材料和招募方式，確保臨床試驗的信息能夠公平、公正、公開地傳遞到每一位符合入組標準的受試者中，讓每一位受試者都有平等的權(quán)利參與到臨床試驗中來。此外，有關(guān)風險獲益、研究對照組的設(shè)計、受試者健康需求的醫(yī)療服務(wù)、知情同意、研究相關(guān)損害的醫(yī)療和補償、組建倫理委員會和利益沖突等要點也已經(jīng)內(nèi)化成符合我國實際情況的倫理準則。特別對于研究方案的風險與獲益方面、研究對照組設(shè)計方面、受試者健康需求的醫(yī)療服務(wù)方面、損害的賠償和補償?shù)扰c研究科學性直接相關(guān)的內(nèi)容，鑒于我國倫理委員會成員大都來自臨床專業(yè)，所以對于科學性的把握能夠比較到位。

3.2 我們少有關(guān)注的倫理問題

同樣，新版準則的修訂中，還有一些我們少有關(guān)注的倫理問題。例如：準則2中提到的在資源貧乏地區(qū)進行的研究，隨著我國臨床研究的不斷發(fā)展，相信在不久的將來，有些研究者的臨床研究將走出國門，去一些資源相對貧乏的國家或地區(qū)開展，或者把臨床研究深入到我國一些落后和偏僻地區(qū)，針對這類研究，需要進一步考慮這條準則中涉及的，為資源貧乏地區(qū)所帶來的福利和獲益。盡管有些研究成果對于研究所在地的患者無法獲得，但是作為研究的申辦方：政府或者其他機構(gòu)有責任也有義務(wù)為當?shù)鼗颊咛峁┍匾尼t(yī)療保障以及提升當?shù)蒯t(yī)療保健水平的工作。再如：準則7中提到的社區(qū)參與，此類原則更多地適用于流行病學研究。目前，我國2016年發(fā)布的《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》中提到一部分流行病學研究的概念，但規(guī)定是圍繞臨床研究的，沒有特別體現(xiàn)針對流行病學研究的倫理審查要點。對于此類流行病學研究涉及到社區(qū)人群參與的項目，需要特別關(guān)注社區(qū)對于研究的影響和作用，如果把社區(qū)作為研究的重要組成部分和合作伙伴，對于我們?nèi)绾胃玫刈裱@一準則起著至關(guān)重要的作用。準則20中的災(zāi)難和疾病爆發(fā)研究是一項新的內(nèi)容，一般來說，此類研究帶有濃厚的官方背景，很多類似的研究可能申辦方是國家的相關(guān)組織和機構(gòu)，對于此類研究的倫理原則如何貫徹落實，需要官方出具相關(guān)指南和細則。

3.3 我們未曾細化的倫理問題

在全部25條準則中，有些準則的細化程度超過我們的理解。例如：生物材料和健康相關(guān)數(shù)據(jù)的采集、儲存和使用已經(jīng)逐漸引起我們的注意和關(guān)注，的確隨著大數(shù)據(jù)時代的到來以及生物樣本庫的建立，人們利用生物材料和健康相關(guān)信息開展越來越多的研究，如何對這些數(shù)據(jù)進行合規(guī)合法的收集、儲存和使用，確保隱私的保護和樣本與數(shù)據(jù)的有效利用，在使用中如何做好知情同意，特別是有關(guān)廣泛知情同意到底如何操作和落實等問題，還需要我們進一步去探索和規(guī)范。生物材料的使用已經(jīng)逐漸引起我們的重視和關(guān)注，但是健康相關(guān)數(shù)據(jù)的使用還未被提到與生物材料同等的地位。畢竟現(xiàn)在醫(yī)務(wù)人員獲取患者健康相關(guān)數(shù)據(jù)的途徑比較容易，類似數(shù)據(jù)的采集和收集過程也被認為是臨床診療常規(guī)的必要環(huán)節(jié)，沒有對患者的隱私以及必要的保密做到比較規(guī)范的規(guī)定和約束，對此造成的后果就是雖然研究結(jié)果是科學有效的，但是數(shù)據(jù)獲取的方式方法是不符合倫理的。

對于弱勢群體的保護，新版準則用了整整5個章節(jié)就無同意能力，兒童和青少年，婦女、孕婦和哺乳婦女分別細化了具體的保護措施和倫理關(guān)鍵點，對于我們國家制定指南、辦法和細則提出了新的挑戰(zhàn)和要求，在我們的法規(guī)制定和倫理審查實踐中，更多的只是關(guān)注弱勢群體的安全性，而針對弱勢群體人群特征制定的相關(guān)保護措施沒有像CIOMS新版準則那樣細化。在弱勢群體保護方面我們需要更詳細的細則來確保受試者，特別是弱勢群體得到進一步保護。

3.4 CIOMS倫理準則更新對我國臨床研究的啟示

回顧CIOMS倫理準則修訂的歷史，不難發(fā)現(xiàn)，對于涉及人的健康相關(guān)研究的受試者保護工作從最初的臨床干預試驗正向流行病學研究、健康相關(guān)數(shù)據(jù)研究、生物材料研究等諸多新領(lǐng)域拓展，其倫理原則和標準也在不斷更新，但是基本的倫理原則“尊重、獲益、不傷害和公平”始終貫穿在每一條準則之中。受試者保護的工作正逐漸向著更加細化的方向發(fā)展，全球化的臨床試驗環(huán)境、大數(shù)據(jù)和大樣本的分析試驗以及弱勢群體受試者的保護將不斷挑戰(zhàn)研究人員和倫理委員會，希望我們能夠盡快重視CIOMS倫理準則中提出的新的倫理問題，在相關(guān)立法中予以明確如何具體落實和操作，同時進一步細化倫理準則，在保護受試者的工作中對標國際指南，擁有中國特色，為醫(yī)學研究做好保駕護航。