鐵代謝與2型糖尿病關系的研究進展

李清秀，劉靖芳

(蘭州大學第一醫院內分泌科，蘭州 730000)

2型糖尿病是一種慢性代謝性疾病，2016年世界衛生組織指出，全球糖尿病患者人數正在不斷增加，2014年全球共有患者4.22億，約占全球人口的8.5%[1]。中國2型糖尿病發病率從1980—2014年呈“爆炸式”增長，而且近年來仍有大幅增長的趨勢[1]。2型糖尿病的發病與遺傳因素、環境因素、年齡因素、種族因素及生活方式等有關[2]。有研究表明，鐵對機體葡萄糖的代謝有影響，而且鐵代謝與2型糖尿病之間存在緊密聯系[3]。機體內鐵超負荷時會對胰島素的分泌產生影響，使機體血糖水平不同程度升高，進而導致機體葡萄糖代謝異常。此外，以高血糖為特征的糖尿病患者，因其體內胰島素分泌絕對或相對不足，無法完成正常的葡萄糖代謝，同時影響機體蛋白質代謝及脂質代謝，使肌紅蛋白酶中的鐵蛋白釋放入血，使鐵蛋白水平增加，從而形成惡性循環，加劇疾病的發生、發展[4-6]。現就鐵代謝與2型糖尿病的相關性及可能機制進行綜述，為臨床上2型糖尿病的防治提供依據。

1 鐵及鐵代謝

鐵是人體一種不可或缺的微量礦物質元素，同時也是機體多種重要物質的主要組成部分，如肌紅蛋白、血紅蛋白及多種酶等[7-9]，主要參與機體新陳代謝、保護上皮細胞完整性、維持機體正常造血、協助氧氣運輸及儲存[10]。

鐵蛋白是一種由蛋白質外殼和鐵原子內核組成的用于結合鐵的大分子蛋白，分子量為450 000，其分子電荷及大小有所不同，因此存在多種同功異構體，即異鐵蛋白[11-12]。鐵蛋白主要在肝臟細胞中合成，多分布于人肝臟、脾臟、骨髓等組織，且在其他組織、細胞中亦可表達，屬于人體內相對豐富的一種蛋白，能直接參與鐵代謝，故臨床上主要用于反映機體鐵儲存情況及機體營養狀態。

轉鐵蛋白是一種主要由肝細胞合成的單鏈糖蛋白，分子量約7.7萬，能可逆地結合多價離子，包括鐵、銅、鋅、鈷等，同時還在腦膠質瘤等其他細胞系中表達。一般情況下，正常人血液循環中約30%的轉鐵蛋白與最大鐵量結合達到飽和，因此常用測定總鐵結合力的方法間接反映轉鐵蛋白水平。轉鐵蛋白主要參與機體鐵運輸、促進細胞分化，并通過與細胞表面受體結合參與細胞及機體代謝[13-14]。

轉鐵蛋白飽和度(transferrin saturation，TS)即鐵除以總鐵結合力的百分比。TS生理波動大，正常波動低谷與病理情況通常會有重疊。比值增加可見于再生障礙性貧血、溶血性貧血、巨幼細胞貧血等，比值減少可見于缺鐵性貧血、紅細胞增多癥和炎癥等。

2 鐵代謝與2型糖尿病

糖尿病患者由于機體內鐵代謝平衡受到不同程度的破壞，導致鐵代謝能力較正常狀態明顯降低，進而引起機體血漿中游離鐵增多，加速機體氧化應激的產生。對于機體內鐵蛋白水平超過300 μg/L，TS>45.0%即可判定為鐵超負荷[15]。在人體中無論是鐵超負荷還是鐵缺乏均會對機體產生明顯影響，尤其是一定濃度的鐵負荷可能通過損害胰島素分泌引起糖代謝異常[15]。由此可以看出，鐵代謝與2型糖尿病之間存在密切聯系。

既往有研究表明，人體內鐵過剩比鐵缺乏有益[10]。但隨著臨床上對于鐵的認識不斷深入，有研究者認為2型糖尿病患者可以通過放血治療來評估療效，此法能通過降低機體血糖、總膽固醇以及載脂蛋白等水平一方面促進胰島素在胰島β細胞中的分泌，另一方面增強外周組織對胰島素的利用[16]。當機體出現鐵超載時，大量的游離鐵能夠加速細胞氧化，尤其是針對細胞內線粒體基因組及溶酶體產生氧化毒性作用，從而導致線粒體及溶酶體功能失調并逐步發生破壞，機體主要表現為多種組織損傷[15]。

研究表明2型糖尿病患者伴有鐵代謝指標異常，且鐵、鐵蛋白、TS等水平均高于非2型糖尿病患者[17]。對糖耐量受損患者的研究發現，血清鐵蛋白水平在2型糖尿病患者>葡萄糖耐量減退患者>糖耐量正常但伴有家族病史者>正常健康者，表明鐵代謝與2型糖尿病存在緊密聯系，在疾病的發生、發展中發揮重要作用[17]。其中鐵蛋白多用于反映機體的鐵儲備情況，但臨床上影響鐵蛋白的因素較多，且臨床上對于影響因素的研究相對較少。同時，鐵蛋白在不同種族、不同性別中與2型糖尿病的相關性存在明顯的差異，可能與激素和基因水平有關，需要進一步研究。

轉鐵蛋白是一種主要由血管內皮細胞產生的糖蛋白。有研究表明，在糖尿病腎病早期，基膜上帶負電荷的熱激蛋白G和唾液酸減少，導致基膜上陰離子位點減少，削弱了電荷屏障[18-19]。由于轉鐵蛋白的等電點較白蛋白高，帶有少量負電荷，而腎小球濾過膜富含的熱激蛋白G和唾液酸帶有大量負電荷，當轉鐵蛋白通過濾過膜時，受到的電荷排斥力比白蛋白受到的排斥力小，故更易經膜漏出，因而能更早期、更靈敏地反映腎小球電荷屏障受損情況。

尿轉鐵蛋白在慢性腎臟疾病早期診斷中的意義研究最多地體現在糖尿病腎病上。臨床研究表明，尿轉鐵蛋白是糖尿病腎病早期診斷的靈敏指標[20]。有研究發現，糖尿病腎病患者尿微量蛋白及轉鐵蛋白升高與疾病分期及糖化血紅蛋白水平呈一定相關性，提示其能在一定程度上反映糖尿病腎病的嚴重程度及進展情況[18]。

3 鐵代謝與2型糖尿病相關的可能機制

3.1鐵與2型糖尿病 鐵與2型糖尿病聯系的機制可能包括鐵過氧化，胰島β細胞抗氧化酶降低，肝臟對胰島素的攝取力降低，脂肪細胞氧化增加，鐵在胰島β細胞的沉積。機體表現為鐵超載時，鐵作為一種強氧化劑可使機體釋放大量活性氧自由基，當活性氧自由基數量超過機體清除能力時，機體氧化及抗氧化系統失去平衡則會引發氧化應激，導致組織細胞中的脂類、蛋白質等逐步出現氧化，脂質代謝及蛋白質代謝均出現異常，進而破壞組織細胞。同時2型糖尿病患者胰島β細胞抗氧化酶活性降低，抗氧化能力減弱，無法抵抗機體過強的氧化應激，繼而細胞出現凋亡，進一步導致機體血糖升高[21-22]。有國內學者以大鼠為研究對象進行了一次動物實驗，結果表明，去鐵胺能與大量的游離鐵結合，形成化學性質較為穩定的復合物鐵胺，同時能有效清除活性氧自由基，進而改善機體過強的氧化應激狀態，減輕組織損傷，這也為臨床中糖尿病的治療提供了新思路，但其實驗結果仍需更多的研究來驗證[23]。

另有研究證實，特定組織如肝臟中鐵含量過高會降低肝臟對胰島素的攝取能力，減少對胰島素的利用，從而進展為胰島素抵抗，增加2型糖尿病的患病風險；若肌肉中鐵含量超負荷，過量的鐵刺激細胞氧化，使非酯化脂肪酸氧化增多，可能會影響機體脂肪細胞中葡萄糖攝取利用；同時過量的鐵還可以在胰島β細胞中沉積，進而影響胰島β細胞的分泌，同樣影響正常的葡萄糖代謝[24]。

3.2鐵蛋白與2型糖尿病 鐵蛋白是機體重要的鐵儲存形式，6.6%的2型糖尿病患者中存在高鐵蛋白血癥，升高的鐵蛋白與胰島素抵抗相關，而不是與機體胰島β細胞功能受損有關，對于無明顯鐵過載的高鐵蛋白患者糖代謝紊亂也會引起胰島素抵抗[25-26]。因此，加強鐵蛋白水平測定能預測、評估患者的糖化血紅蛋白水平，2型糖尿病患者機體內的血糖水平降低后鐵蛋白水平將會有所下降。鐵蛋白可能是胰島素抵抗的獨立危險因素，隨著2型糖尿病患者鐵蛋白水平的不斷升高，胰島素抵抗指數也將不斷升高[27]。由此說明，鐵蛋白可能通過糖化血紅蛋白參與胰島素抵抗發生，但其作用機制尚需進一步研究與探討。除上述原因外，鐵蛋白還可以通過損害胰島素直接參與2型糖尿病的發生、發展。同時，鐵蛋白亦可通過與炎癥因子的相互作用，誘導更多鐵蛋白形成，加劇2型糖尿病的發生、發展[27]。2型糖尿病是一種慢性炎癥反應性疾病，鐵蛋白水平在一定程度上反映系統的炎癥情況，因而能直接參與糖尿病潛在的病理生理過程。

鐵蛋白可以通過線粒體機制介導細胞凋亡[28]。活性氧自由基可以改變線粒體膜的通透性，將細胞色素C釋放到胞質中，細胞色素C可以與細胞凋亡蛋白酶活化因子1、ATP/dATP、pro-caspase-9結合形成凋亡體，進而導致細胞凋亡，線粒體中的鐵蛋白能與游離鐵離子相結合，有效減少活性氧自由基的生成，進而使細胞免受鐵誘導的氧化應激反應。因此，活性氧自由基可能通過促進線粒體鐵蛋白的轉錄而抗細胞凋亡。人為干擾線粒體鐵蛋白，鐵離子穩態會遭到破壞，同時β淀粉樣蛋白誘導的SH-SY5Y細胞氧化應激和細胞凋亡會增強，然而過量表達線粒體鐵蛋白則得到相反的結果[29-30]。進一步研究發現，線粒體鐵蛋白通過細胞外調節蛋白激酶/p38信號途徑保護細胞免受β淀粉樣蛋白誘導的氧化應激。

細胞質及細胞核鐵蛋白還可以通過死亡受體途徑介導機體細胞凋亡[31]。腫瘤壞死因子-α通過核因子κB信號途徑促進鐵蛋白重鏈的轉錄過程，鐵蛋白重鏈是核因子κB信號通路重要的抗氧化、抗凋亡基因，能與二價鐵離子結合，抑制活性氧自由基生成，進一步抑制腫瘤壞死因子-α誘導的細胞凋亡。另外，有研究發現核鐵蛋白能通過直接與DNA結合，保護細胞免受活性氧自由基誘導的氧化應激影響[32-33]。此外，鐵蛋白還能與細胞凋亡相關基因以及相關蛋白質相互結合、相互作用，從而發揮抗細胞凋亡功能。

3.3轉鐵蛋白與2型糖尿病 轉鐵蛋白與2型糖尿病的聯系主要體現在糖尿病腎病上，糖尿病腎病是2型糖尿病控制不佳者常見的并發癥之一，糖尿病患者出現腎臟病變時，腎臟多種細胞因子會被激活，如腎素-血管緊張素系統中血管緊張素Ⅱ水平明顯升高，同時血管緊張素受體表達亦隨之增加，而且有實驗證實給予血管緊張素抑制劑能夠預防糖尿病腎病的發生、發展[19]。胰島素樣生長因子、血小板衍生生長因子、轉化生長因子-β等多種腎臟局部生長因子被激活后能刺激腎臟系膜細胞增殖，同時系膜外基質沉積增多，給予血管緊張素抑制劑后其表達明顯下降。激活內皮素同樣能夠刺激系膜細胞增殖，加速疾病發展。激活一氧化氮細胞因子可以在腎病后期防止疾病進一步發展，同時該因子與血管緊張素Ⅱ和轉化生長因子之間能夠相互調節?？傊?，上述多種細胞因子被激活后，腎小球基膜發生變化，其孔徑較正常增大，這使腎小球濾過膜對蛋白質的體積大小和電荷選擇發生變化，即體積屏障和電荷屏障遭到破壞，進而出現漏出現象[34-35]。而一方面轉鐵蛋白的分子量與白蛋白相似，容易經腎小球漏出，另一方面轉鐵蛋白等電點高于白蛋白，其本身帶有負電荷，當機體發生腎臟病變時，基膜上帶有負電荷的熱激蛋白G以及唾液酸水平降低，使基膜上陰離子位點有所減少，從而破壞電荷屏障。當轉鐵蛋白經過基膜時所受的排斥力小于白蛋白，也說明轉鐵蛋白更易漏出，因而轉鐵蛋白比白蛋白更能盡早反映腎小球屏障受損情況[19]。

有病例對照研究表明，2型糖尿病組的轉鐵蛋白水平均高于正常對照組，提示早期積極進行轉鐵蛋白水平監測對評價糖尿病腎病進展有重要的臨床意義[36-37]。同時有研究數據顯示，轉鐵蛋白雖然參與調節機體鐵代謝平衡，但對糖尿病視網膜病變有一定的保護作用[38]。因此，轉鐵蛋白與糖尿病并發癥之間有密切聯系，監測其水平可協助臨床早期評價疾病發展程度，進而協助診斷及治療。

4 小 結

機體出現鐵超載等鐵代謝紊亂時會有大量鐵沉積于脂肪組織以及蛋白質，影響脂質代謝及蛋白質代謝，同時刺激機體產生大量活性氧自由基，使機體出現過強的氧化應激反應，導致機體組織對胰島素分泌及胰島素利用產生明顯影響，參與胰島素抵抗的發生，進而引起血糖水平升高，導致2型糖尿病的發生。鐵蛋白能夠通過線粒體及死亡受體機制介導胰島細胞的凋亡，進而參與2型糖尿病的發生、發展。轉鐵蛋白因其自身分子大小及所帶電荷的特點，在糖尿病早期發生腎病損傷時更易經腎小球漏出，從而主要在糖尿病并發癥的早期評價中發揮重要作用。目前關于TS與2型糖尿病關系的研究較少，但作為一個臨床常見監測指標，TS一般與上述鐵代謝指標相互影響、相互作用，同時參與疾病的發生、發展。因此，在臨床上應重視機體鐵代謝平衡，積極維持鐵代謝穩態，并且及時監測機體鐵代謝各指標水平的變化，以對2型糖尿病及其并發癥進行早期診斷、早期采用相應預防措施及治療手段，最終降低2型糖尿病的發生率。