類風濕關節炎患者血清淀粉樣蛋白A和C反應蛋白水平與疾病活動度的關系*

焦榮紅，沈海濤，王淑芬，房 華，陳奕吉，陳蕊華

(1.上海市浦東新區人民醫院a.檢驗科；b.內分泌科，上海 201299；2.上海中醫藥大學附屬第七人民醫院檢驗科，上海 200137)

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種累及周圍關節為主的自身免疫性疾病，呈進行性、侵襲性進展，以手腕、膝、踝等關節最為常見，患病率約為0.8%～1.5%，晚期可引起關節畸形，活動受限，致殘率高[1-2]。臨床緩解、降低疾病活動度是RA主要的治療目標，故定期監測和評估RA病情對于治療方案的選擇、療效及預后的評估具有重要意義。近年來，隨著檢驗技術和設備的不斷改進，急性時相反應蛋白檢測愈發引起臨床重視。有研究表明當機體受到炎癥刺激后，血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A，SAA)可短時間內升高到基礎水平的1 000倍，是一種急性期反應較為敏感的炎癥標志物[3-4]，但其對RA患者的病情關系研究仍缺乏足夠的證據。本研究通過檢測RA患者SAA和C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)的表達情況，并分析其與關節活動度的關系，旨在探討SAA，CRP作為RA關節活動度的價值，現報告如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選擇2015年1月～2017年12月期間上海市浦東新區人民醫院收治RA患者(RA組)，共210例。入組標準：①均符合中華醫學會風濕病學分會制定的《類風濕關節炎診斷及治療指南》的診斷及分級標準[5]，并經臨床、實驗室及影像學檢查確診；②年齡60歲以上，近3個月未服用糖皮質激素；③排除類風濕關節炎、膝關節腫瘤、關節嚴重畸形及心肝腎功能障礙者。其中男性109例，女性101例；年齡49～68(58.2±4.6)歲；病程3～21(7.3±2.9)年；根據疾病活動指數(disease activity score 28， DAS 28)將RA分為活動期117例(DAS≥2.6分)，緩解期93例(DAS<2.6)。根據影像學結果RA患者分為骨損傷122例，無骨損傷88例。另外，選擇同期本院正常健康體檢者100例(對照組)，男性52例，女性48例，年齡50～70歲，平均年齡57.6±4.7歲。兩組在性別、年齡等方面差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 實驗室檢測：抽取靜脈血3 ml，裝入含二胺四乙酸二鉀的抗凝管中，-70℃低溫保存，3 000 r/min高速離心10～15 min后分離血清待檢。對照組在體檢時采用相同方法抽血。用Bechmark酶標儀及其試劑盒(美國Bio-red公司)，采用酶聯免疫吸附法(enzyme-linked immuno sorbent assay，ELISA)檢測SAA、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)水平；利用BNII特種蛋白分析儀及其配套試劑(德國Siemens公司)，采用免疫散射比濁法測定CRP。

1.2.2 DAS 28測定：檢查RA患者雙側掌指關節、近端指間關節、肘關節、腕關節、肩關節、膝關節中腫脹關節數(swollen joint count，SJC)及壓痛關節數(tender joint count，TJC)，并記錄疾病總體疼痛視覺模擬評分(visual analogue scales，VAS)。DAS28計算公式=0.28×sqrt(SJC)+0.56×sqrt(TJC)+0.014×(VAS)+0.7Ln(ESR)。DAS28分值范圍為0～10分，評分越高表明疾病活動度越高，病情越重。其中<2.6分為緩解組，≥2.6分為活動組[6]。

1.2.3 骨損傷的診斷標準：X線檢查顯示關節骨質疏松廣泛，且破壞明顯，關節面侵蝕、融合，呈多關節慢性滑膜炎，關節間隙狹窄甚至消失，關節增生、變形、脫位、強直等。

2 結果

2.1 不同活動度患者血清SAA，CRP水平比較 見表1。方差分析顯示，各組血清SAA，CRP水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。緩解期RA組血清SAA水平顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，而兩組CRP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。活動期RA組血清SAA，CRP水平顯著高于對照組和緩解期RA組，差異均有統計學意義(P<0.05)。

表1 不同活動度患者血清SAA，CRP水平比較

2.2 無骨損傷和骨損傷患者血清SAA，CRP水平比較 骨損傷患者血清SAA，CRP水平較無骨損傷患者(147.55±13.18 μg/L vs 587.23±60.36 μg/L；4.85±1.38 mg/L vs 30.48±4.275 mg/L)明顯升高，差異均有統計學意義(t=67.15，50.27，均P<0.05)。

2.3 RA患者血清SAA，CRP與疾病活動度的相關性 Pearson相關性分析顯示，緩解期患者DAS28評分與SAA呈顯著正相關(r=0.372，P=0.041)，而與CRP無顯著相關性(r=0.289，P=0.071)。活動期患者DAS28評分與SAA，CRP均呈顯著正相關(r=0.414，0，342，P=0.024，0.044)。

2.4 RA患者血清SAA，CRP的相關性 Pearson相關性分析顯示，RA患者血清SAA與CRP呈顯著正相關(r=0.428，P=0.011)。

3 討論

RA的發病機制尚不十分清楚，但其病理改變已基本闡明，主要表現為關節滑膜炎和滑膜血管翳的形成，從而導致慢性關節內軟骨及軟骨下骨質破壞[7]。研究報道稱，RA若未能早期合理、規范治療，3年內關節受損率可達70%[8]。近年來，目標治療策略使得RA的治療效果及預后得到明顯改善，故RA患者疾病活動度的監測尤為重要。大量研究已證實，炎性細胞因子通過形成復雜的網絡，在RA的發病及發展中發揮著重要作用，但迄今為止RA的診斷仍需要依靠臨床癥狀，缺乏特異性診斷指標[9-10]。CRP是判斷RA炎癥及病變活動度的常用指標，但無法全面反映關節受累情況，尤其是小關節受累的患者可能導致病情被低估[11]，需綜合X線分期等影像學手段來判定。SAA作為一種非常敏感的急性時相反應蛋白，由肝細胞合成，且可通過結合Toll樣受體、甲酰化肽樣受體等多種途徑參與免疫調節[12-14]，現已廣泛應用于多種感染性疾病、免疫性疾病的診斷。SAA長期處于高水平可繼發性淀粉樣變并沉積于內臟器官，其主要來源于SAA蛋白的降解，是一種較為嚴重的慢性炎性疾病的并發癥。目前尚無有效藥物可選擇性抑制肝細胞合成SAA，早期監測及合理治療是降低SAA濃度及繼發性淀粉樣變的唯一手段。本研究結果顯示，緩解期RA組血清SAA水平顯著高于對照組(P<0.05)，而CRP水平無明顯差異(P>0.05)，二者在活動期RA組均顯著高于對照組和緩解期(P<0.05)，與Nguyen等[13]研究結果一致，說明SAA，CRP均隨著病情活動度的增加而升高，但SAA的敏感度明顯高于CRP，可能反映RA潛在的炎癥狀態。因此，筆者建議應對RA患者定期進行SAA和CRP檢測，以便早期發現指標異常并及時干預。

進一步研究發現，骨損傷的RA患者血清SAA，CRP水平較無骨損傷患者明顯升高(P<0.05)，提示SAA，CRP與RA患者骨損傷存在一定相關性，其具體機制有待進一步研究。Shen等[13]研究報道稱，SAA可能通過調節腫瘤壞死因子表達、增強白細胞募集、誘導血管生成以及趨化因子、基質金屬蛋白酶表達等多途徑參與了RA患者的關節破壞。DAS28評分主要根據關節疼痛、腫脹數、以及ESR或CRP等指標統計而來，被歐洲抗風濕聯盟推薦用于監測、評估RA患者的疾病活動度[16-17]。相關性分析顯示，緩解期RA患者DAS28評分與SAA呈顯著正相關，對于活動期患者而言，DAS28評分與SAA，CRP的相關性更為凸顯，且血清SAA與CRP呈顯著正相關(P<0.05)，再次證實了血清SAA，CRP在RA的發生及病情進展中共同發揮著重要作用。

綜上所述，SAA在RA患者中明顯升高，與CRP，DAS 28評分相關性好，SAA聯合CRP可作為疾病活動狀態的敏感指標，為RA病情評估提供更多的實驗室依據。但本次研究納入例數仍偏少，SAA在RA中的具體作用機制有待進一步探討。