食物對小分子靶向藥物生物利用度的影響

趙德華，楚明明，陳靜，賈霖，韓建軍，何霞，龍小慶 ，王繼生

(1.四川省綿陽市第三人民醫院、四川省精神衛生中心臨床藥學科，綿陽 621000；2.陸軍軍醫大學第二附屬醫院臨床藥學科，重慶 400037)

小分子靶向藥物多為酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)，與傳統化療藥物比較，具有療效確切、毒副反應小及使用方便等優點，已經成腫瘤內科治療的重要手段之一。目前，已有多種小分子靶向藥物成功應用于臨床[1]，該類藥物顯示出顯著的療效和良好的耐受性，提高腫瘤患者的無疾病進展生存期(progression free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)。由于小分子靶向藥物多為口服制劑，而口服制劑的生物利用度容易受到食物的影響[2-3]，為探討食物與小分子靶向藥物生物利用度之間的關系，筆者對相關文獻進行檢索并整理，以期為臨床用藥提供參考，促進合理用藥。

1 小分子靶向藥物分類

按照作用信號通路，可將小分子靶向藥物分為7類[1，4]：①EGFR-TKI通路，相關藥物有埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼、奧希替尼；②ALK-TKI通路，相關藥物有克唑替尼、色瑞替尼；③VEGFR-TKI通路，相關藥物有阿昔替尼、阿帕替尼；④EGFR/ HER2-TKI通路，相關藥物有拉帕替尼、阿法替尼、達克替尼；⑤BCR- ABL-TKI通路，相關藥物有伊馬替尼、 達沙替尼、尼洛替尼；⑥mTOR激酶抑制劑，如依維莫司；⑦多靶點(VEGFR，PDGFR，FLT3)TKI，相關藥物有索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、瑞戈非尼、樂伐替尼、帕唑替尼。

2 食物與小分子靶向藥物之間的相互作用關系

食物可通過影響胃腸血流、胃排空、腸蠕動、胃腸 pH值以及P-蛋白來影響小分子靶向藥物的吸收，進而影響藥物的口服生物利用度。然而影響程度卻不盡相同，部分藥物受到影響較小，或受到一定的影響卻無臨床意義，而另一部分藥物受到的影響較為顯著，且具有臨床意義。

2.1食物影響較少或無臨床意義的小分子靶向藥物

2.1.1達沙替尼 食物可提高達沙替尼的口服生物利用度，一項來自于健康受試者的研究結果表明[5-6]，在服用達沙替尼前30 min食用高脂飲食，達沙替尼的血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)可增加14%，而低脂飲食可使達沙替尼的AUC增加21%，雖然食物可增加達沙替尼的生物利用度，但卻對其臨床療效和毒副反應無影響，即無臨床意義，故服用達沙替尼時可不用考慮進餐的影響，即空腹服用或與食物同用均可。

2.1.2伊馬替尼 高脂飲食可輕微降低伊馬替尼的吸收，使藥物的AUC和血藥濃度峰值(Cmax)分別降低7.4%和11%，但差異無統計學意義(P>0.05)，提示伊馬替尼的服用時間不受進餐影響[7-8]。

2.1.3吉非替尼 健康人體試驗結果表明，食物可影響吉非替尼的吸收與生物利用度[9]，與食物同服，吉非替尼的AUC和Cmax分別增加32%和37%，但其臨床療效與毒副反應卻未受到影響，即無臨床意義。因此，吉非替尼的服用時間不受進餐影響。

2.1.4奧希替尼 高脂飲食可增加奧希替尼的生物利用度[10]，與食物同服，奧希替尼的AUC和Cmax分別增加19%和14%，但卻無臨床意義，提示奧希替尼的服用時間不受進餐影響。

2.1.5克唑替尼 相關文獻報道[11]高脂肪食可使克唑替尼的AUC和Cmax均降低約14%，但對臨床療效卻無影響，提示服用克唑替尼時，可不考慮進餐因素，即空腹服用或與食物同服均可。

2.1.6阿昔替尼 食物可影響阿昔替尼的生物利用度[12]，但不同熱量的食物，其影響程度也不同，如中度脂肪飲食可使其AUC降低10%，而高脂肪飲食可使其AUC增加19%，但兩者均對阿昔替尼的臨床療效和毒副反應無顯著影響，提示阿昔替尼的服用時間不受進餐影響。

2.1.7阿帕替尼 相關研究在轉移性實體瘤患者中考察食物對阿帕替尼吸收的影響[13]，結果表明，食物對阿帕替尼的生物利用度影響不顯著，差異無統計學意義，提示阿帕替尼的服用時間不受進餐影響。

2.1.8舒尼替尼 食物可影響舒尼替尼的Cmax，但不影響其AUC，一項以健康受試者為研究對象的Ⅰ期臨床試驗結果表明，食物可使舒尼替尼的Cmax降低23%，但其AUC變化不明顯[14]，提示舒尼替尼的服用時間不受進餐影響。

2.1.9樂伐替尼 食物對樂伐替尼生物利用度的影響較小，高脂食物可使樂伐替尼的AUC增加6%，使Cmax下降5%，但影響均無臨床意義[15]，提示樂伐替尼的服用時間不受進餐影響。

2.1.10達克替尼 一項來自健康受試者的臨床研究表明[16]，食物可增加達克替尼的生物利用度，使AUC和Cmax分別增加14%和24%，但這種影響無臨床意義，提示達克替尼可以空腹服用也可以與食物同服。

2.2食物影響具有臨床意義的小分子靶向藥物

2.2.1尼洛替尼 食物可增加尼洛替尼的口服生物利用度，與空腹相比，低脂飲食后2 h服用尼洛替尼，則尼洛替尼的AUC和Cmax分別增加15%和33%，而餐后30 min服藥，則尼洛替尼的AUC和Cmax分別增加29%和55%[17]；而高脂飲食后30 min服藥，則尼洛替尼的AUC和Cmax分別增加82%和112%[17]。但隨著尼洛替尼生物利用度的增加，其毒副反應如皮疹、腹瀉以及肺毒性等的發生率和嚴重程度也隨之增加。故為避免增加藥物的毒副反應，應在餐前1 h或餐后2 h服用尼洛替尼。

2.2.2厄洛替尼 相關研究表明[16]，食物可增加厄洛替尼的生物利用度，可使其AUC和Cmax分別增加40%和34%，但其毒副反應也隨之增加。故為了用藥安全性，推薦在餐前1 h或餐后2 h服用厄洛替尼[18-19]。

2.2.3埃克替尼 高能量食物能顯著影響埃克替尼的吸收，可使其AUC和Cmax分別增加79%和59%。此外，食物還影響埃克替尼的表觀分布容積和血漿清除率，空腹服藥和餐后服藥，其平均分布容積分別為355和113 L，而血漿清除率分別為46和22 L·h-1[20]。為避免食物對埃克替尼的藥動學造成的影響，應避免將埃克替尼與食物同服。

2.2.4凡德他尼 食物可降低凡德他尼的生物利用度，高脂肪飲食可使凡德他尼AUC和Cmax分別降低10%和17%，提示應避免將凡德他尼與食物同用[21]。

2.2.5拉帕替尼 食物可增加拉帕替尼的生物利用度[22]，低脂飲食(5%脂肪，約2095 J)和高脂飲食(50%脂肪，約4190 J)分別使拉帕替尼的AUC增加3和4倍；Cmax增加2.5和3倍[23]。隨著暴露量的增加，其不良反應的發生率和嚴重程度也顯著增加，如皮疹和腹瀉[20-21]。故為避免出現嚴重毒副反應，應避免將拉帕替尼與食物同服，適宜給藥時間應為餐前1 h[23]。

2.2.6阿法替尼 食物可降低阿法替尼的生物利用度，與高脂肪食物同服，阿法替尼的AUC和Cmax分別降低39%和51%[24]，提示應避免將阿法替尼與食物同服，適宜的服用時間應為餐前1 h或餐后2 h[24]。

2.2.7依維莫司 食物可降低依維莫司的暴露量，根據一項健康受試者的研究表明，高脂肪飲食可使依維莫司的AUC和Cmax分別降低22%和54%；而低脂肪飲食可使依維莫司的AUC和Cmax分別降低32%和42%[25]。為避免降低藥物療效，故推薦依維莫司宜在餐前1 h或餐后2 h服用，不宜與食物同服。

2.2.8索拉非尼 食物可降低索拉非尼的生物利用度[26]，高脂肪飲食(50%脂肪，約3771 J)可使索拉非尼的AUC和Cmax分別降低29%和38%，而中度脂肪飲食(30%脂肪，約2933 J)可使索拉非尼的AUC和Cmax分別降低14%和17%。為避免降低藥物療效，故推薦索拉非尼的服用時間應在餐前1 h或餐后2 h[26-27]。

2.2.9瑞戈非尼 不同熱量的食物對瑞戈非尼的生物利用度有著不同的影響，高脂飲食可使瑞戈非尼的AUC增加48%，但同時也可降低其代謝產物(M-2，M-5)的AUC，分別降低20%和51%；而低脂飲食可使瑞戈非尼、M-2和M-3的AUC分別增加36%，40%和23%，同時未觀察到顯著的毒副反應[28]，故推薦將瑞戈非尼與低脂飲食同時服用。

2.2.10色瑞替尼 食物對色瑞替尼的生物利用度有顯著影響[29]，且不同食物的影響也不同，高脂飲食可使色瑞替尼的AUC和Cmax分別增加58%和43%；低脂飲食可使色瑞替尼的AUC和Cmax分別增加73%和41%；零食可使色瑞替尼的AUC和Cmax分別增加54%和45%，而隨著生物利用度的增加，色瑞替尼的毒副反應也隨之增加，如丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉移酶(AST)顯著上升。故推薦應在空腹服用色瑞替尼。

2.2.11帕唑替尼 食物對帕唑替尼的生物利用度影響較為明顯[30]，藥動學研究表明食物可使帕唑替尼的AUC和Cmax均增加200%[31]，故推薦應將帕唑替尼與食物相間隔服用，即餐前1 h或餐后2 h。

3 結束語

由上述的臨床研究可知，食物可影響一部分小分子靶向藥物的生物利用度，具體表現為增加或降低其AUC和Cmax，其中受到影響較為顯著且具有臨床意義的藥物主要包括厄洛替尼、埃克替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、凡德他尼、阿法替尼、依維莫司、索拉非尼、瑞戈非尼、色瑞替尼以及帕唑替尼。當藥物的生物利用度增加時，其毒副反應的發生率和嚴重程度也可能隨之增加；當藥物的生物利用度降低時，則其療效可能會下降，故在服用上述小分子靶向藥物時，應注意服用時間，以避免降低藥物療效或增加藥物毒副反應。