替加環素不良反應分析

周峰，吳小燕，郭曉輝

(解放軍總醫院海南分院藥劑科，三亞 572013)

替加環素(tigecycline)是新型甘氨酰胺四環素類廣譜抗菌藥物，因其母環第9位點大型側鏈產生的空間位阻，抵抗四環素類藥物的主要耐藥機制，導致其具有更廣泛的抗菌譜[1-3]。替加環素于2005年經美國食品藥品管理局(FDA)批準上市，2011年12月在中國上市，是首個被批準用于臨床靜脈內給藥的甘氨酰胺四環環素類抗菌藥物，在抑制泛耐藥菌(主要是泛耐藥鮑曼不動桿菌)方面發揮積極作用[4]。目前，替加環素臨床上主要用于治療社區獲得性肺炎、復雜的腹腔和皮膚感染等感染類型[5-7]，應用范圍越來越廣，筆者對近年來替加環素不良反應進行整理分析，以期增強對其不良反應的認識，提高合理應用水平。

1 資料與方法

以“tigecycline”“adverse event”和“tigecycline”“adverse reaction”分別為關鍵詞搜索Pubmed和EMbase數據庫，以“替加環素”“不良反應”為關鍵詞檢索中國知網、萬方數據庫、維普數據庫，檢索時間段：2005年1月—2018年3月，共檢索到文獻1677篇(中文331篇/英文1346篇)，去除數據庫間重復、非獨立不良反應事件報道及其他不相關文獻，最終得到獨立病例報道34篇(中文12篇/英文22篇)，病例38例。對38例患者年齡、性別、基礎疾病、感染類型、致病菌、用藥方法、產生不良反應時間以及轉歸情況進行記錄和分析[8-44]。

2 結果

2.1一般資料 發生替加環素不良反應的患者38例，男21例，女17例，年齡9～90歲，平均(62.41±18.20)歲。

2.2基礎疾病及感染類型 患者原患疾病多在兩種以上，包括：心血管疾病14例，肝腎功能障礙、糖尿病各8例，其他疾病8例。感染類型：肺部感染16例，腹腔內感染5例，術后感染、關節炎癥、菌血癥各3例，骨髓炎、褥瘡潰瘍各1例，其他重度感染6例。

2.3用藥方式 38例患者均采用替加環素靜脈滴注，其中15例患者首劑加倍，首劑100 mg，q12h，維持劑量50 mg，q12h；14例患者首劑50 mg，q12h；3例[11，19，30]采用大劑量替加環素，100 mg，q12h；2例[10，43]采用中劑量50 mg，q8h；1例[10]前3 d為100 mg，q12h，第4天開始50 mg，q8h；文獻中未具體說明用法患者3例。采取多種抗菌藥物聯合抗感染14例，單用替加環素抗感染23例，1例未報道具體治療過程。

2.4致感染菌種 患者中由兩種以上致病菌引起感染9例(23.68%)，單個致病菌21例(55.26%)，致病菌不詳8例(21.05%)，其中鮑曼不動桿菌13例(34.21%)、肺炎克雷伯桿菌感染6例(15.79%)、葡萄球菌4例(10.53%)、嗜麥芽窄食單胞菌3例(7.89%)、陰溝腸桿菌2例(5.26%)、大腸埃希菌5例(13.16%)、其他菌5例(13.16%)。

2.5不良反應發生時間 患者在使用替加環素后1～75 d出現不良反應，1～10 d的20例，>10～20 d的7例，>20 d的5例，文獻中未具體報道時間6例。其中6例患者[18，21-22，30-31]同時出現兩種不良反應。

2.6不良反應累及器官及臨床表現 按照系統器官(SOC)分類，其累及器官及臨床表現包括：①胃腸系統，胰腺炎12例(31.58%)[12，19-20，23，28，30，32-35，43]、嚴重腹瀉1例(2.63%)[16]；②血液系統：凝血功能障礙9例(23.68%)[18，22，29-31，36-37，39](含低纖維蛋白原血癥)，血小板減少4例(10.53%)[8，11，31]，全血細胞減少1例(2.63%)[14]，類白血病癥1例(2.63%)[21]；③內分泌系統：低血糖5例(13.16%)[9，15，25-27]；④肝膽系統：肝功能衰竭4例(10.53%)[10]；⑤皮膚及皮下組織：皮疹2例(5.26%)[17-18]，色素沉著過度1例(2.63%)[38]；⑥腎臟及泌尿系統：肌酐水平升高1例(2.63%)[13]；全身性疾?。核幬餆?例(2.63%)[21]。

2.7轉歸情況 多數不良反應經停用替加環素，對癥治療或改用其他抗菌藥物抗感染后，癥狀好轉，1～150 d后，癥狀消失、指標恢復正常，其中停藥后1周內恢復14例，>1～2周恢復3例，>3周恢復5例[24]，11例文獻僅報道停藥后逐漸好轉，未標明具體時間，有5例由于原發疾病過重死亡。

3 討論

FDA在2010年研究10項臨床試驗患者數據，結果表明替加環素與其他抗感染藥物相比具有更高的死亡風險[44]。收益與風險并存是替加環素面臨的困境，如何合理應用替加環素，最大程度發揮抗感染作用，同時降低不良反應發生率，是替加環素合理使用的方向。

3.1替加環素不良反應分類 38例病例報道中，ADR主要累及血液系統和胃腸道系統，具體不良反應最多的為胰腺炎。KADOYAMA等[40]分析2004—2009年FDA不良反應數據庫，收集248例與替加環素相關不良反應，發生率較大的包括惡心、嘔吐、胰腺炎、肝功能障礙、低血糖等，與本文數據吻合。OKON等[41]分析1997—2010年期間FDA不良反應數據庫，發現62例替加環素相關的胰腺炎報道，利用相對報道比率(RRR05)來分別比較替加環素與所有其他藥物、抗菌藥物、四環素在導致胰腺炎方面的差異性(RRR05≥ 2即為有明顯差異)，最終RRR05分別為10.4，10.38和2.87，證明替加環素較其他藥物更易導致胰腺炎，本文中共12例胰腺炎不良反應(12例均未提及既往胰腺炎病史)。在本文所列不良反應中，低纖維蛋白原血癥(5例[24，29-30，37，39])，有潛在的生命威脅，近年才被關注；ZHANG等[42]調查20例感染患者應用替加環素后血液纖維蛋白原水平均有降低；YILMAZ等[39]研究也報道1例90歲女性患者在使用替加環素后第10天出現低纖維蛋白原血癥。建議在使用替加環素的時候嚴密監控凝血參數，一旦確定低纖維蛋白血癥，建議立即停用替加環素。

3.2替加環素不良反應特點 本文數據表明，患者應用替加環素發生不良反應男性構成比高于女性，且傾向于高齡患者；替加環素多用于肺部感染、腹腔內感染，主要針對鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌。使用替加環素后絕大部分在10 d內出現不良反應，5例在21 d后出現不良反應，時間最長的1例為用藥后75 d出現不良反應[38]。主要造成的不良反應為急性胰腺炎，大部分患者在停藥對癥治療后好轉，有5例患者由于疾病過重最終死亡[10，39]。38例患者中有14例患者患有心血管類型基礎疾病，這一方面表明伴心血管疾病的患者更易發生不良反應，另一方面出現這種現象也可能與患者年齡構成有關，多為老齡患者，心血管疾病高發。

37例患者在抗感染過程中大部分采用常規治療(首劑加倍，50 mg，q12h)，僅有3例大劑量使用，另外有23例單獨使用替加環素，14例聯合其他抗菌藥物，1例未報道其使用情況，單用替加環素在不良反應案例中占比更大。SHAO等[21]和PIERINGER等[36]報道，患者最初開始抗感染治療均采取替加環素聯合其他幾種抗菌藥物，隨后停用其他藥物，單用替加環素后出現不良反應。單用和聯用其他抗菌藥物抗感染與替加環素導致不良反應是否存在相關性，還需要更廣泛的臨床資料驗證。

在臨床實際應用中，國內外不同廠家生產的替加環素適應證方面存在一定差異。38例病例中，23例國外文獻報道均未注明藥品廠家，15例國內文獻報道中，有9例注明藥品廠家。FDA批準替加環素用于社區獲得性肺炎，本文病例中涉及肺部感染，未明確是否為社區獲得性肺炎，其是否屬于適應證內用藥存疑。臨床應用中需根據實際使用藥品說明書，確保對癥用藥，降低替加環素安全風險。

替加環素在針對多重耐藥菌引起的重度感染時發揮重要的作用，特別是在許多藥物無效的情況下，發揮十分重要的作用，但是其引起的嚴重不良反應也需要引起重視。針對易發的急性胰腺炎，應用替加環素的患者一旦出現惡心、嘔吐、腹痛癥狀，應及時停藥，禁食，必要時腹部CT確診，直至這些癥狀好轉。考慮單用替加環素抗感染更易發生不良反應，臨床在用藥決策和利弊考慮中要充分評估患者情況、嚴密監控不良反應癥狀，以便做出更利于患者的選擇。