尼可地爾聯合抗血栓治療觸發腦出血1例

吳泊，謝誠

(1.蘇州大學附屬第一醫院藥學部，蘇州 215006；2.江蘇大學附屬宜興市人民醫院藥學部，無錫 214200)

1 病例介紹

患者，女，51歲，體質量79 kg。因“反復胸悶痛3年余，加重半年余”于2017年8月14日入院。患者3年前無明顯誘因下出現胸悶痛，位于心前區，常于活動后發生，持續數分鐘，休息后緩解，平均每個月2或3次，未予重視。近半年來患者上述癥狀發作頻率增加，2～3 d一次，勞累后易發。既往有高血壓病病史10年余，血壓最高為160/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，長期口服美托洛爾緩釋片(47.5 mg，qd)、硝苯地平緩釋片(20 mg，qd)和厄貝沙坦/氫氯噻嗪片(150 mg/12.5 mg，qd)，血壓控制在約130/85 mmHg；有糖尿病病史3年余，口服格列齊特緩釋片(30 mg，qd)，血糖控制可。無食物藥物過敏史。入院診斷：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，不穩定性心絞痛，高血壓病(2級、極高危)，2型糖尿病。

體格檢查：體溫36.3 ℃，脈搏66次·min-1，呼吸16次·min-1，血壓145/83 mmHg。雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。心率66次·min-1，律齊。雙下肢無水腫。實驗室檢查：白細胞計數5.14×109·L-1，紅細胞計數4.77×1012·L-1，紅細胞壓積0.44，血紅蛋白153 g·L-1，血小板計數160×109·L-1，丙氨酸氨基轉移酶21.4 U·L-1，天冬氨酸氨基轉移酶23.1 U·L-1，血肌酐66 μmol·L-1，血鉀3.36 mmol·L-1，血糖7.18 mmol·L-1，糖化血紅蛋白6.5%，膽固醇7.44 mmol·L-1，低密度脂蛋白膽固醇4.59 mmol·L-1，部分凝血活酶時間31.1 s，凝血酶原時間10.1 s，國際標準化比值(INR)0.88。心臟超聲：左心房增大，左心室壁增厚，二尖瓣中度返流，舒張功能減退，左心室射血分數0.58。心電圖：Ⅲ導聯異常Q波，Ⅰ、aVL、V4-V6導聯ST段壓低，T波倒置。入院后予口服阿司匹林腸溶片(100 mg，qd)、氯吡格雷片(75 mg，qd)、阿托伐他汀鈣片(20 mg，qd)，并繼續院外降壓降糖治療方案。2017年8月16日行經皮冠狀動脈介入治療，于回旋支植入藥物洗脫支架1枚，術后心電監護示血壓120/80 mmHg，心率75次·min-1，將氯吡格雷片調整為替格瑞洛片(90 mg，bid)，同時皮下注射依諾肝素注射液(0.4 mL，bid)。2017年8月23日再次行經皮冠狀動脈介入治療，于前降支植入藥物洗脫支架2枚，術后心電監護示血壓130/80 mmHg，心率72次·min-1。考慮到患者為多支病變，2017年8月24日予注射用尼可地爾(北京四環科寶制藥有限公司，批號：16122003，規格：每支12 mg)24 mg，加入0.9%氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注(50 mL·h-1)，靜脈滴注約0.5 h，患者感頭脹頭痛，心電監護示血壓106/66 mmHg，心率70次·min-1，調低滴速至25 mL·h-1，繼續靜脈滴注0.5 h后，上述癥狀亦無緩解，即停藥。2017年8月25日，患者頭痛較前劇烈，且伴惡心，心電監護示：血壓125/88 mmHg，心率70次·min-1，急查頭顱CT示“左側枕葉見團片狀高密度影，范圍3.4 cm×1.8 cm，周圍見低密度水腫帶，左枕部顱板下見條帶狀高密度影；余腦實質未見異常密度影；各腦室、腦池大小形態及密度未見異常；中線結構無移位；腦溝、腦梨未見異常；大腦鐮及小腦幕密度增高”，診斷為“左側枕葉腦出血，左側枕部硬膜下血腫，蛛網膜下腔出血”。實驗室檢查：血小板計數199×109·L-1，凝血酶原時間12.9 s，INR 0.94。2017年8月26日停阿司匹林腸溶片、替格瑞洛片和依諾肝素鈉注射液，并間斷予注射用硝普鈉50 mg，加入5%葡萄糖注射液100 mL靜脈滴注，20%甘露醇注射液250 mL靜脈滴注，降低顱內壓后頭痛較前緩解。2017年8月27日查頭顱CT示“左側枕葉血腫，蛛網膜下腔出血”，停用硝普鈉。2017年9月4日重新予口服氯吡格雷片(50 mg，qd)；9月6日查頭顱CT較前無明顯改變；9月9日患者已無頭痛；9月13日停用甘露醇；9月14日查頭顱CT示“左側枕葉腦出血，蛛網膜下腔出血，較前吸收”，予以出院。2018年1月23日回訪患者，主訴出院后規律口服氯吡格雷片(50 mg，qd)，期間未發生不良事件。

2 討論

本例患者經CRUSADE評分為24分，屬住院期間出血風險低?；颊撸朐汉蠹从璋⑺酒チ?、替格瑞洛抗血小板和依諾肝素抗凝治療，并予第11天加用尼可地爾抗心肌缺血治療，符合指南推薦[1-2]。患者靜脈滴注尼可地爾約0.5 h出現頭痛頭脹，考慮可能為其擴血管作用所致，減慢滴速繼續給予0.5 h后亦無緩解，故停藥，上述癥狀持續至次日。有研究顯示，尼可地爾所致頭痛經減慢滴速或停藥后即可緩解[3]，而本例患者次日上述癥狀愈發劇烈，且伴惡心，急查頭顱CT示腦出血，未見其他實質性病變。目前認為，高齡、低體質量、女性、既往腦血管疾病史、入院時血壓升高是顱內出血的主要危險因素[4]，而血管畸形、動脈瘤、凝血功能障礙、抗凝或抗血小板藥物治療后、溶栓治療后、梗死后出血轉化、血液病、煙霧病、原發性或轉移性腫瘤、靜脈竇血栓形成、血管炎及妊娠是繼發性腦出血的主要病因[5]。該患者發生腦出血及出現相關癥狀與加用尼可地爾存在明顯的時間相關性，且說明書指出靜脈應用尼可地爾制劑后24 h仍有其原型藥和代謝產物從尿中檢出，說明靜脈應用尼可地爾制劑后24 h后仍有一定的療效。此外，該患者既往無腦血管疾病史。結合整個用藥過程及病情進展考慮其頭痛頭脹和惡心亦可能為其腦出血的早期表現，采用諾氏評估量表[6]提示可能相關，但由于患者同時抗血小板和抗凝治療，故考慮可能與之存在疊加和觸發效應。

尼可地爾屬硝酸酯類化合物，兼有三磷酸腺苷依賴的鉀通道開放作用及硝酸酯樣作用。常見的不良反應有頭暈、頭痛、惡心、嘔吐等，亦可導致血小板減少。以“尼可地爾、出血”為檢索詞檢索中國知網、維普和萬方數據庫，以“Nicorandil、bleeding、hemorrhage”為檢索詞檢索Medline數據庫，均未見其致腦出血的報道，但可導致潰瘍出血[7-8]。由于尼可地爾含有硝酸酯和煙酰胺的功能基團，而硝酸酯類藥物的抗血小板作用現已明確[9-10]。OMAR等[11]研究發現，尼可地爾可通過抑制二磷酸腺苷介導的血小板聚集發揮抗血小板效應，其生物化學機制與鳥苷-磷酸循環的第二信使途徑有關。PISANO等[8]則通過對尼可地爾導致的胃腸道不良反應和潰瘍出血進行Meta分析后發現，多數研究均同時使用抗血小板藥物，提示尼可地爾和抗血小板藥物可能互為導致不良事件的觸發因素。

本例患者提示，雖然尼可地爾本身并非抗血小板藥物，但由于其可導致血小板減少并可抑制二磷酸腺苷介導的血小板聚集，故在使用過程中仍應關注有無出血表現，尤其是與抗血小板和抗凝藥物聯用時，一旦發生出血或出現征兆應及時停藥，并予以對癥處理。