妊娠期支氣管哮喘的管理及藥物治療進展*

王文，胡振紅

(中國人民解放軍中部戰區總醫院呼吸內科，武漢 430070)

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是妊娠期女性最常合并的呼吸系統疾病之一。據統計，全世界范圍內2%～13%的孕婦患有哮喘，且其患病率逐年增加[1]。與普通支氣管哮喘相比，妊娠期哮喘具有特殊的生理學改變，不論是哮喘控制欠佳，還是藥物應用不當，都會影響母體或者胎兒預后。筆者回顧近期相關文獻，從生理變化、有效管理及藥物治療等方面對妊娠期哮喘進行系統概述。

1 妊娠期生理變化與哮喘

妊娠期婦女心血管系統會發生一系列變化以滿足胎兒、胎盤和孕婦的代謝需求，并為分娩做準備，包括心排血量增加和心率加快等[2]。妊娠期女性的分鐘通氣量增加會導致呼吸性堿中毒，這主要是由于潮氣量增加而非呼吸頻率加快。妊娠晚期胸壁順應性降低及功能殘氣量下降導致呼吸困難加重，但是吸氣容量增加能使總肺活量保持在正常范圍內。健康孕婦第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，FEV1)沒有變化，用力肺活量(forced vital capacity，FVC)在14～16周孕齡后也僅有輕度變化，整個妊娠期間一秒率(FEV1/FVC)亦沒有明顯變化[3]。因此，伴有支氣管哮喘的孕婦如果出現以上肺活量參數的下降，應對其進行密切監測。

胎兒的氧合取決于子宮動脈血流和母體含氧量，由于子宮動脈血流量在基線時接近最大值，胎兒嚴重依賴母體足夠的心排血量以達到最佳供氧[4]。母體-胎兒通過同步交換機制進行氧轉運，胎盤內母體和胎兒循環氧張力的差異決定了氧轉運。因此，母體血氧飽和度和心排血量的最大化能保證母體在發生輕度呼吸損害時胎兒仍能得到足夠的氧供。

妊娠期間血漿容積和腎小球濾過率增加，白蛋白降低和胃蠕動減少可能影響藥物的吸收和清除，從而增加所需藥物的劑量[5]。同時也必須意識到大多數藥物都能透過胎盤。妊娠期特殊的生理變化決定了妊娠期哮喘需要更有效的管理及用藥指導。

2 妊娠期哮喘的管理與教育

有效控制妊娠期哮喘能減少早產的發生率，且定期隨訪能改善妊娠期哮喘患者的自我管理和癥狀。有研究將60例妊娠期哮喘患者分為藥師指導治療組和常規治療組，并對其進行隨訪。結果證明，藥師的指導能有效降低患者哮喘控制問卷(asthma control questionnaire，ACQ)評分，明顯降低患者住院率和就診率[6]。

美國國家健康和營養檢測調查的數據顯示，孕婦使用沙丁胺醇的頻率遠低于同齡非孕婦，這表明部分孕婦在懷孕期間停止了藥物的使用[7]，究其原因可能是過度擔心藥物的致畸風險。一項關于妊娠期哮喘患者的調查顯示，口服糖皮質激素應用減少約42%，吸入糖皮質激素(inhaled corticosteroid，ICS)約12%，短效β-受體激動藥(short acting beta agonist，SABA)約5%[8]。ICS、β-受體激動藥、口服糖皮質激素的致畸風險是一個長期備受關注、但仍沒有大數據研究證實的問題。與無急性發作的患者相比，懷孕早期有急性發作的患者胎兒畸形發生率從12.0%上升到19.1%[9]。因此，對妊娠期哮喘患者進行用藥教育，減少因停藥導致的急性發作是降低母體及胎兒不良事件的重要環節。

妊娠期哮喘與非妊娠期哮喘治療原則相同。慢性持續期需要借助哮喘控制測試(asthma control test，ACT)、ACQ等工具反復評估患者癥狀以調整吸入藥物的劑量。在調整哮喘治療方案前應仔細評估和糾正患者吸入器運用是否正確。高達三分之一的患者在使用干粉吸入器時存在吸氣力度不足，四分之一的患者在吸入器藥物未安裝到位前就開始吸入藥物，PRICE等[10]研究證實這些錯誤與哮喘控制不良有關。輕度妊娠期哮喘急性發作的患者可以考慮在有密切隨訪的情況下進行門診或急診治療，中-重度患者建議住院治療。

評估妊娠期哮喘急性發作患者是否存在血氧飽和度過低、二氧化碳(CO2)潴留及呼吸肌疲勞至關重要。妊娠期患者血氧飽和度應>95%。由于妊娠期患者通常存在生理代償性呼吸性堿中毒，正常范圍的二氧化碳分壓(PaCO2)在妊娠期哮喘患者則代表呼吸性酸中毒，是呼吸衰竭的信號，酸中毒對母體和胎兒來說是一個危險信號，兩者都需要在產科進行密切的監測。

3 妊娠期哮喘的藥物治療進展

妊娠婦女是一個特殊的群體，妊娠期哮喘的治療需要兼顧孕婦和胎兒的安全。因此，與非孕婦相比，妊娠期哮喘患者在藥物的選擇上更為謹慎。哮喘藥物一般分為長期控制性藥物和緩解性藥物。控制性藥物主要用于哮喘的維持治療，包括ICS、色甘酸鈉、長效β-受體激動藥(long-acting beta agonist，LABA)、白三烯受體調節藥(leukotriene receptor modulator，LTRA)、緩釋茶堿和奧馬珠單抗。緩解性藥物包括SABA、全身用糖皮質激素等，主要用于緩解癥狀。口服糖皮質激素可以用于長期控制哮喘急性發作，同時可以用于緩解癥狀。

3.1糖皮質激素 ICS是妊娠期哮喘的主要用藥。一項對4000多例在妊娠期間使用過ICS的女性研究發現，妊娠期間使用ICS并不會增加圍產期死亡率[11]。MURPHY等[12]的薈萃分析顯示，妊娠期間使用ICS的哮喘患者與未使用ICS的哮喘患者相比，其先天畸形、死產和剖宮產的風險并未增加。由于布地奈德是目前發表的妊娠安全數據最多的ICS，因此被認為是妊娠期哮喘治療首選的ICS，但并沒有證據顯示其他ICS不安全。一項回顧性研究顯示，5000多例孕婦在妊娠早期接受丙酸氟替卡松治療，與其他ICS藥物相比，丙酸氟替卡松導致畸形的總體風險并沒有增加[13]。因此，對于懷孕前使用其他ICS控制較好的患者，可以考慮繼續使用，尤其是調整藥物可能導致哮喘控制不佳的患者。

全身使用糖皮質激素是哮喘急性發作的主要用藥，一項納入1975～2012年相關研究的薈萃分析顯示，口服糖皮質激素會增加早產和低體質量兒的風險[14]。也有研究報道口服糖皮質激素可能使胎兒唇腭裂的發生風險增加[15]，但最近一項大型隊列研究[16]并未發現口服糖皮質激素增加唇腭裂的風險。盡管妊娠早期給予全身用糖皮質激素能使胎兒唇腭裂的發生風險從0.1%增加到0.3%，但與這些藥物的風險相比，未能及時充分控制急性發作期患者的病情對孕婦和胎兒造成的風險更大，包括子前期、低體質量兒、孕產婦和胎兒死亡等[17]。因此，對于妊娠期重度哮喘患者應盡早使用常規劑量的全身用糖皮質激素。

3.2吸入用β2-受體激動藥 吸入用SABA是治療妊娠期哮喘急性發作的首選藥物，而吸入用沙丁胺醇則是首選的SABA藥物，因其研究證據最多[18]。一項納入1997—2005年研究的報道認為。在懷孕期間使用支氣管擴張劑能增加某些特定的先天性缺陷的風險，包括腹裂、先天性心臟病、食管閉鎖、臍膨出和唇裂[19]。然而，一項納入1975—2012年相關隊列研究的薈萃分析顯示，妊娠期間使用吸入用SABA的哮喘患者，其胎兒先天性畸形、剖宮產或產后出血的風險似乎沒有增加[12]。

當哮喘患者使用中等劑量的ICS仍不能有效控制癥狀時，可以加用LABA，即沙美特羅和福莫特羅。COSSETTE等[20]研究發現，懷孕期間分別使用沙美特羅和福莫特羅后，低體質量兒和早產兒發生率并無明顯差異。有研究發現單用LABA可能與嚴重甚至致命的哮喘發作風險增加有關，因此，不推薦LABA作為治療哮喘的單一療法，但可以使用LABA/ICS聯合制劑[14]。目前關于沙美特羅/氟替卡松和福莫特羅/布地奈德的研究表明，兩者安全性相當。

3.3白三烯受體調節藥 白三烯是5-脂氧合酶來源的炎癥遞質，參與哮喘和變應性鼻炎等變態反應性疾病的發病機制。研究表明，孕婦受刺激后血液中5-脂氧合酶產物的生成明顯高于非孕婦。孟魯司特和扎魯司特都是用于哮喘維持治療的選擇性LTRA。一項對180例妊娠期哮喘患者的研究發現，與未使用LTRA的孕婦相比，使用了LTRA的孕婦其嬰兒先天畸形的發生率并沒有增加[21]。且目前沒有證據表明LTRA對人類存在重大的先天致畸風險[22]。根據目前可靠的動物實驗研究，孟魯司特和扎魯司特被認為是安全有效的藥物。相比之下，有動物研究表明，合成抗哮喘新藥齊留通與胎兒致畸有關，故臨床應避免使用。

3.4茶堿 茶堿主要用于輕度持續性哮喘的替代治療，同時也可以用于中-重度持續性哮喘。一項隨機對照試驗納入385例中度哮喘孕婦，其中194例孕婦吸入倍氯米松，191例孕婦使用茶堿，結果顯示兩者在急性發作的頻率及圍產期結局方面沒有顯著差異[23]。有研究顯示在懷孕期間可以繼續使用茶堿類藥物，但考慮到其安全窗較窄，在使用期間必須密切監測其血藥濃度，確保血清濃度維持在5～12 μg·mL-1[24]，另外，有研究顯示茶堿有增加福莫特羅毒性的風險。

3.5免疫療法 關于奧馬珠單抗的研究數據表明，妊娠期間使用奧馬珠單抗的孕婦產下先天畸形、早產或低體質量兒的風險并未增加，但由于其存在過敏的風險，在妊娠期不推薦啟動奧馬珠單抗[25]。關于免疫療法，OYKHMAN等[26]研究報道，妊娠期哮喘繼續進行皮下或舌下免疫療法均安全。有研究對280例妊娠期哮喘患者分別進行舌下免疫療法和使用ICS或SABA治療，結果顯示185例妊娠期婦女在圍產期結局、胎兒畸形或全身反應方面均沒有顯著差異，其中24例患者在懷孕期間首次進行免疫療法[27]。由于目前仍缺乏大數據的支持，美國和歐洲指南不主張在懷孕期間開始進行首次免疫療法[28]。值得注意的是，免疫療法誘導的IgG抗體能通過胎盤，臍帶血中較高滴度的IgG能降低胎兒的過敏概率，然而，它是否能達到預防后代過敏和哮喘方面的理論優勢尚未得到證實，這也成為了目前研究的熱點。

4 妊娠期哮喘并發癥的藥物治療

65%的妊娠期哮喘合并變應性鼻炎，有研究證明其與哮喘控制不良和生活質量較低有關[29]。變應性鼻炎患者可通過避免觸發、每日3次鼻內高滲鹽水灌洗和使用鼻內糖皮質激素噴霧劑等方法獲益。有大量研究顯示妊娠期使用鼻內糖皮質激素噴霧劑安全、有效，基于布地奈德噴霧劑的研究數據較多，其使用率高于其他糖皮質激素。也有研究證實，在使用鼻內氟替卡松的孕婦試驗中并未發現其對妊娠結局的影響[30]。

目前研究普遍認為鼻內抗組胺藥或口服第2代抗組胺藥，包括西替利嗪或氯雷他定也被認為是安全的[31]。局部血管收縮藥可應用常規劑量進行3 d或更短時間的治療以避免鼻炎反彈。然而，妊娠期患者應避免口服減充血劑如偽麻黃堿和去甲腎上腺素，尤其是懷孕早期，因為其全身血管收縮作用可能導致胎兒畸形[32]。

妊娠期哮喘患者常合并胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)，研究顯示該病會加重妊娠期哮喘患者病情[33]。目前一線治療主要是改變生活方式，包括抬高床頭，避免吃刺激性食物和避食。藥物方面可以考慮使用胃黏膜保護藥，如硫糖鋁，其次是H2受體拮抗藥如雷尼替丁，質子泵抑制藥也可以考慮[34]。由于碳酸氫鈉有導致代謝性堿中毒的風險，應避免使用。

5 結束語

有效的妊娠期支氣管哮喘管理、積極改善母體的狀況能使妊娠期支氣管哮喘患者和胎兒均獲益，而支氣管哮喘控制不佳，尤其是在孕早期，將增加胎兒胎盤發育異常和表觀遺傳變異的概率，同時也影響母嬰預后。因此，醫務工作者應該對所有育齡期支氣管哮喘患者進行全面的孕期用藥教育。在妊娠期間，應該通過規范化的藥物治療控制患者癥狀，多學科團隊支持指導的治療及定期復診能有效地改善患者預后，減少死胎、畸形和其他相關并發癥的發生。