丹參酮類成分治療心腦血管疾病藥理活性研究進展

郭 龍，薛紫鯨，張 丹，鄭玉光*

(1.河北中醫學院 藥學院，河北 石家莊 050200；2.河北中醫學院河北省心腦血管病中醫藥防治重點實驗室，河北 石家莊 050200)

丹參(SalviaemiltiorrhizaeRadix et Rhizoma)為唇形科植物丹參(SalviamiltiorrhizaBge.)的干燥根和根莖，味苦，微寒，歸心、肝經。丹參具有通經止痛、活血祛瘀、清心除煩、涼血消癰等功效，臨床用于胸痹心痛、癥瘕積聚、熱痹疼痛、心煩不眠、月經不調、痛經經閉、瘡瘍腫痛的治療[1]。丹參中的化學成分根據極性差異可以分為脂溶性成分和水溶性成分。水溶性成分主要為酚酸類化合物，如丹酚酸A、丹酚酸B和丹酚酸C等，脂溶性成分主要為丹參酮類成分，如丹參酮IIA、丹參酮I和隱丹參酮等。

丹參酮類成分一般都含有鄰醌或對醌式結構，鄰醌或對醌式結構容易被還原為酚類結構，酚類結構不穩定又可以被氧化為醌類結構，在此過程中可以發生電子傳遞[2]。現代藥理學研究證明，丹參酮類成分具有抗氧化、抗炎、抗心肌缺血、抗動脈粥樣硬化、清除自由基、抗血小板聚集、降血脂等多種藥理活性[3-4]。近年來，丹參酮類成分在心腦血管方面的藥理活性引起廣泛研究與關注。因此，筆者對丹參酮類成分對心腦血管疾病的藥理活性進行綜述，現總結如下。

1 心血管相關藥理活性

1.1 抗心肌缺血

研究表明，丹參酮類成分能改善心肌梗死動物的左心室功能，減少心臟梗死面積，具有顯著抗心肌缺血作用。丹參酮IIA能縮小心肌缺血再灌注損傷大鼠的心肌梗死面積，顯著降低血清中谷草轉氨酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)和丙二醛(MDA)水平，提高血清中超氧化物歧化酶(SOD)及谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)的活性。其還可以通過抑制脂質過氧化過程，減輕自由基對心肌細胞的損傷，提高心肌抗氧化能力，從而發揮心肌缺血再灌注損傷保護作用[5]。隱丹參酮也具有顯著的抗心肌缺血作用，其作用機制可能是抑制促炎性細胞因子的釋放、減輕中性粒細胞的浸潤、抑制NF-κB激活等[6]。丹參酮類成分是良好的氧自由基清除劑，能抑制心肌缺血再灌注時心肌細胞膜的脂質過氧化，阻止鈣離子內流，減輕心肌細胞膜的損傷。臨床研究表明丹參酮類成分可以降低急性心肌缺血再灌注患者心肌的損傷程度，提高心率變異性，減少惡性心律失常發生[7]。

1.2 抗動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是心血管疾病的重要病理基礎之一。動脈粥樣硬化的發生與發展是由多種因素導致的，其中既有動脈壁局部的炎癥作用，也有脂質代謝異常等。在動脈粥樣硬化發生的早期階段，主要病理學變化包括低密度脂蛋白(LDL)的氧化、巨噬細胞對于氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)的攝取以及巨噬細胞向內皮下的遷移，最終引起泡沫細胞和脂質條紋的產生。因此，抑制低密度脂蛋白的氧化對于動脈粥樣硬化的預防和早期治療具有非常重要的意義[8]。丹參酮類成分可降低動脈粥樣硬化模型大鼠血清中ox-LDL、ROS和MDA的含量，上調SOD水平。丹參酮IIA可以減輕動脈粥樣硬化早期的脂質氧化，預防泡沫細胞的產生[9]。在新西蘭白兔動脈粥樣硬化模型中，丹參酮IIA可降低斑塊中CD40、MMP-2、MMP-9、VCAM-1和IL-1β的表達，從而抑制斑塊的形成并增加斑塊穩定性，防止斑塊的破裂[10]。

1.3 血管舒張作用

內皮依賴性的血管舒張是血管內皮的重要生理功能，其功能的損傷對心血管疾病早期的發生、發展起著重要的作用，血管內皮功能的失調也是動脈粥樣硬化的早期病變之一。因此，改善血管內皮功能對診治和預防心血管疾病具有重要的臨床意義。研究[11]表明，丹參酮類成分具有顯著的促進血管舒張的作用，血管內皮細胞合成的NO釋放到平滑肌細胞中可以促進其舒張，利用熒光成像技術發現丹參酮IIA可以促進人血管內皮細胞NO的釋放。丹參酮IIA可以緩解血管緊張肽II對血管內皮細胞NO分泌的抑制作用[12]。此外，二氫丹參酮能影響細胞中鈣離子的濃度，從而調節主動脈血管平滑肌細胞中的鈣離子通道，起到舒張血管的作用[13]。

1.4 抗凋亡作用

過氧化氫(H2O2)可以造成人臍靜脈內皮細胞和內皮祖細胞的損傷，降低細胞活力值，丹參酮類成分可以劑量依賴性地降低H2O2損傷的人臍靜脈內皮細胞中的MDA的含量，提高SOD的活力，從而起到對人臍靜脈內皮細胞損傷的保護作用[14]。丹參酮預處理還可減輕H2O2引起的心肌細胞損傷與凋亡，丹參酮IIA可以從提高氧自由基清除率、防止脂質過氧化等方面發揮抗凋亡作用[15]。

細胞的凋亡與相關基因的表達調控密切相關。目前，與細胞凋亡相關的基因主要包括Bcl-2家族、Caspase家族和P53家族等。Bcl-2是一種原癌基因，具有抑制細胞凋亡的作用。Bax可以拮抗Bcl-2的抑制凋亡作用，促進細胞凋亡。目前普遍認為，在Bcl-2/Bax凋亡途徑中Bcl-2/Bax的比值是決定細胞凋亡與否的關鍵。研究發現心肌缺血再灌注后，Bcl-2含量下降，Bax含量增加，細胞凋亡數量明顯增加。而應用丹參酮IIA治療后，心肌缺血再灌注大鼠血清中SOD活性上升、MDA含量下降，心肌細胞的凋亡被明顯抑制，而且心肌細胞中Bcl-2/Bax的比例明顯升高[16]。

1.5 抗氧化作用

人體內的自由基和抗自由基的氧化代謝在正常情況下處于動態平衡狀態。然而，自由基過多產生或抗氧化能力下降會導致平衡的失調，氧自由基可以損傷細胞，誘導細胞凋亡。因此，氧化應激是心肌缺血再灌注損傷的重要機制之一。化合物對氧化自由基的清除能力和對氧化自由基產生的抑制都對心肌保護具有積極意義。研究發現，丹參酮類成分可以抑制細胞膜上的NADH/NADPH氧化酶的激活，提高SOD活力，清除氧自由基并抑制脂質過氧化反應，從而發揮血管內皮細胞保護作用。體外實驗研究[17]表明，氧化損傷的人臍靜脈內皮細胞經丹參酮IIA處理后，其SOD含量顯著升高；丹參酮IIA可以通過上調Nrf-2的活化水平，抑制過氧化氫和血管緊張素II引起的人主動脈血管平滑肌細胞中ROS含量的增加[18]。體內實驗結果表明，丹參酮IIA可減輕大鼠心肌缺血再灌注損傷程度，提高血清中SOD的活力。丹參酮ⅡA磺酸鈉對家兔心肌缺血再灌注有很好的預保護作用，給藥后能顯著降低心肌中MDA的生成，減少心肌CK的釋放，實驗表明丹參酮IIA磺酸鈉對超氧陰離子自由基和過氧化氫有明顯的清除作用[19]。

1.6 抗炎作用

在心肌梗死、心肌缺血再灌注和心肌炎的發病過程中，炎癥起著關鍵作用。丹參中的多種丹參酮類成分均可通過調節炎癥因子而發揮其作用，如脂溶性的丹參酮IIA和隱丹參酮等。丹參酮類成分可顯著抑制LPS誘導的巨噬細胞中一氧化氮和前列腺素E2的釋放[20]。丹參酮ⅡA可顯著抑制LPS誘導的巨噬細胞中IL-6的表達，同時促進IL-10的表達[21]。丹參酮IIA還可以通過抑制NF-κB通路的活性降低TNF-α誘導的微血管內皮細胞中黏附分子VCAM-1和ICAM-1的表達[22]。此外，隱丹參酮也有較好的抗炎活性，研究發現隱丹參酮可以降低LPS誘導的小鼠巨噬細胞中TNF-α和IL-6的釋放，并顯著抑制ERK1/2，p38MAPK和JNK等蛋白的表達。隱丹參酮可以直接降低COX-2的活性，并不是針對其轉錄或翻譯水平，對其具有選擇性抑制作用[23]。

2 腦血管相關藥理活性

近年來丹參酮類成分在腦血管方面的藥理作用也引起了廣泛關注。研究表明，丹參酮類成分可以減少腦缺血再灌注大鼠的梗死面積、降低水腫程度、抑制細胞凋亡和改善神經功能，其保護作用機制是上調抗凋亡基因Bcl-2的表達，下調促凋亡蛋白基因Bax的表達，促進谷胱甘肽過氧化酶清除氧自由基的能力[24]。此外，丹參酮類成分還可以促進大鼠雙側腦室管膜下區神經干細胞增殖，增強其認知能力和學習能力[25]。丹參酮ⅡA可以顯著保護局灶性腦缺血大鼠的神經功能損傷，降低腦組織含水量，并可以劑量依賴性地降低環氧化酶2(COX-2)及其下游產物血栓素B2(TXA2)和前列環素(PGI2)的含量[26]。有研究[27]表明，丹參酮IIA可明顯改善局灶性腦缺血后的腦組織水腫程度，提高SOD的活力，降低MDA含量，抑制NO和誘生型一氧化氮合酶的表達，通過抑制機體氧化應激、促進氧自由基代謝、降低自由基水平而發揮腦保護作用。

血腦屏障是腦毛細血管壁與神經膠質細胞形成的血漿與腦細胞之間的屏障，可使腦組織少受甚至不受循環血液中有害物質的損害，其對保持腦組織內環境穩定，維持中樞神經系統正常具有及其重要的生物學意義。大鼠腦缺血損傷后血腦屏障的通透性會增加。研究[28]表明，丹參酮IIA可以顯著降低血腦屏障對伊文思藍的通透性，抑制ICAM-1和MMP-9的表達，抑制緊密連接蛋白和Occludin的降解，提示丹參酮的腦保護作用與保護血腦屏障有關。

臨床研究[29]顯示，丹參酮ⅡA單獨或與其他藥物聯用治療缺血性腦血管病可顯著改善腦缺血急性期神經功能損傷，增強患者日常活動能力，明顯改善急性腦梗死患者血液流變學指標，并具有調節血液黏度、降低血脂水平、清除氧自由基和減少炎癥介質表達等作用[30]。

3 結語

丹參為唇形科植物丹參的干燥根和根莖，具有活血通經、祛瘀止痛、涼血消癰、除煩安神之功效。丹參酮是丹參的主要有效成分之一。近些年來，丹參酮類成分在治療心腦血管疾病方面的藥理活性引起了廣泛研究與關注。如上所述，丹參酮類成分對心腦血管疾病的保護機制主要集中在其抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用方面。丹參酮類成分對心腦血管系統的藥理作用廣泛，具有良好的科研開發和臨床應用前景。