腦梗死后吞咽障礙患者腦功能成像與吞咽功能相關(guān)性研究

龍耀斌，黎偉雄，黃雅琳，黃福靈

吞咽障礙是腦卒中后常見并發(fā)癥，發(fā)生率高達44%～55%［1］。患者進食過程中出現(xiàn)流口水、嗆咳、誤吸、嘔吐等障礙，進而引發(fā)嚴重并發(fā)癥如吸入性肺炎、營養(yǎng)不良等。腦卒中后吞咽障礙患者需要長期留置胃管甚至胃造瘺，其對生活質(zhì)量影響較大。因此，了解腦結(jié)構(gòu)和功能、吞咽過程及其機制有助于指導(dǎo)康復(fù)治療。腦卒中后吞咽障礙多以外周刺激（如手法、電刺激或針灸等）為主進行治療，如何直接刺激皮質(zhì)吞咽中樞從而精準快速治療仍是康復(fù)研究的熱點。大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下組織對吞咽功能起控制作用［2-3］，但其與吞咽障礙臨床病變程度的關(guān)系尚有待研究。研究顯示，靜息態(tài)功能性磁共振成像（rsfMRI）技術(shù)能反映腦功能區(qū)和區(qū)間功能連接的活動情況［4-5］。因此，本文通過研究腦梗死后吞咽障礙患者靜息態(tài)腦功能情況，分析吞咽相關(guān)腦區(qū)低頻振幅（ALFF）值變化及其與Rosenbek滲透/誤吸分級的相關(guān)性，并探討腦梗死后吞咽障礙的發(fā)生機制，旨在為臨床提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年3—12月廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的腦梗死后吞咽障礙患者20例為病例組，其中女9例，男11例；年齡55～72歲，平均年齡（2.5±3.2）歲。選取同期本院體檢健康的20例健康志愿者為對照組，性別、年齡均與病例組匹配﹝其中女10例，男10例；年齡55～70歲，平均年齡（61.2±2.4）歲﹞。對照組均為右利手，無腦卒中病史，無明顯系統(tǒng)性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病，能配合檢查。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準，均簽訂知情同意書。

1.1.1 病例組納入標準 （1）符合腦梗死診斷標準［6］；（2）經(jīng)顱腦CT或磁共振成像（MRI）確診，首次發(fā)病，病灶位于左側(cè)大腦半球，病程3 d～2周；（3）意識清晰，生命體征平穩(wěn)；（4）肢體功能障礙較輕，合并吞咽障礙為主，并經(jīng)視頻透視吞咽檢查（VFSS）［7］明確；（5）右利手，能配合研究。

1.1.2 病例組排除標準 （1）既往有腦創(chuàng)傷、腦血管疾病；（2）存在藥物和酒精依賴史；（3）神經(jīng)或精神疾病（包括癲癇發(fā)作、認知障礙、失語、忽視、嚴重的抑郁或幽閉恐懼癥）；（4）有rsfMRI掃描禁忌證：如佩戴心臟起搏器、人工耳蝸，腦內(nèi)有金屬夾子等；（5）合并肺炎或嚴重肝腎功能不全；（6）其他疾病造成的吞咽困難。

1.2 方法 兩組均予以顱腦MRI及rsfMRI檢查，并運用對照分析法進行研究。

1.2.1 數(shù)據(jù)收集 采用Siemens 3.0 T進行檢查，掃描前囑受試者安靜平躺且避免思考問題，盡量保持頭部不動，加用泡沫墊固定頭部，戴眼罩閉眼、全身放松。rsfMRI首先進行SmartBrain掃描定位，其次為RefScan掃描。參數(shù)設(shè)計采用單次激發(fā)平面回波的梯度回波序列：TR 3 000 ms，TE 35 ms，矩陣 128×128，視野 23 cm×23 cm，翻轉(zhuǎn)角 90°，層厚4 mm，無間距隔層掃描38層；采用梯度回波序列獲得全腦高分辨三維 T1 加權(quán)像，參數(shù)：TR 8.2 ms，TE 3.2 ms，矩陣512×512，翻轉(zhuǎn)角 12°，視野 24 cm×24 cm，分辨率 1 mm。

1.2.2 數(shù)據(jù)處理 （1）應(yīng)用Matlab2009b平臺預(yù)處理數(shù)據(jù)，并結(jié)合SPM8、DPARSF、REST軟件［8］。確認掃描過程中沒有受試者進入睡眠狀態(tài)。先對前5個時相的采集圖像進行去除，然后對剩余180個時相的數(shù)據(jù)進行頭動校正和圖像配準、去線性漂移和低頻（0.01～0.08 Hz）濾波。預(yù)處理去除頭動的三維檢測數(shù)據(jù)：病例組中旋轉(zhuǎn)超出2°，平移超過2 mm；對照組旋轉(zhuǎn)超出1°；平移超出1 mm。按照Talairach空間標準化將功能像和解剖像進行配準。（2）通過DPARSF軟件分析ALFF值。（3）兩組相關(guān)數(shù)據(jù)通過REST軟件進行雙樣本t檢驗，雙側(cè)檢驗水準α=0.05（Alphasim校正）。

1.3 臨床吞咽評估指標 病例組均進行VFSS，在X線透視下讓患者吞咽鋇劑，觀察鋇劑由口咽到食管的整個運動過程，記錄在口腔期、咽期及誤吸狀態(tài)，評估吞咽功能。采用Rosenbek滲透/誤吸分級評估患者滲透/誤吸發(fā)生率與程度［9］。鋇劑進入喉前庭后，直接通過聲襞以下則造成誤吸，聲襞以上殘留為滲透。Rosenbek滲透/誤吸分級共8級：重度誤吸為8級，中度誤吸為7級，輕度誤吸為6級，重度滲透為3～5級，輕度滲透為2級，正常為1級。

以病例組患者ALFF值減低的腦區(qū)作為感興趣區(qū)（ROI），分析ROI與Rosenbek滲透/誤吸分級的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。雙側(cè)檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 病例組臨床資料 剔除rsfMRI檢查過程中不合格的研究對象，實際進入研究病例組12例（詳細臨床資料見表1），對照組18例。

2.2 病例組與對照組ALFF值比較 與對照組比較，病例組左側(cè)中央前回、中央后回、島葉、殼核ALFF值降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2、圖1）；與對照組比較，病例組右側(cè)后扣帶回、島葉、視覺中樞、初級聽皮質(zhì)ALFF值升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表3、圖1，本文圖1彩圖見本刊官網(wǎng)www.chinagp.net電子期刊相應(yīng)文章）。

2.3 病例組ROI與Rosenbek滲透/誤吸分級的相關(guān)性分析 病例組左側(cè)中央前回、中央后回、島葉、殼核的ROI分別記為ROI1、ROI2、ROI3、ROI4。Preason相關(guān)分析結(jié)果顯示，病例組ROI1、ROI2、ROI3、ROI4與Rosenbek滲透/誤吸分級呈正相關(guān)（rROI1=0.45，P=0.006；rROI2=0.34，P=0.017；rROI3=0.24，P=0.035；rROI4=0.18，P=0.043）。

表1 病例組臨床資料Table 1 Clinical information of patients

表2 病例組左側(cè)腦區(qū)ALFF值與對照組比較Table 2 Comparison of ALFF values in left brain regions between patients and controls

表3 病例組右側(cè)腦區(qū)ALFF值與對照組比較Table 3 Comparison of ALFF values in right brain regions between patients and controls

3 討論

吞咽的生理過程非常復(fù)雜，低位吞咽中樞位于延髓，由高位皮質(zhì)與皮質(zhì)下中樞發(fā)出下行纖維共同調(diào)節(jié)，激活吞咽運動神經(jīng)元［10］。由于腦干卒中引起的吞咽困難一般較重，因此本課題組重點研究皮質(zhì)及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)在吞咽控制中的作用。考慮到雙側(cè)或多發(fā)病灶導(dǎo)致吞咽障礙機制復(fù)雜，本組病例均為左側(cè)單發(fā)責(zé)任病灶，常見部位為額頂葉、基底核區(qū)、島葉等。傳統(tǒng)觀點認為只有腦干或雙側(cè)半球的病變才會導(dǎo)致吞咽困難，但隨著臨床及影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，單側(cè)腦的病變可引發(fā)吞咽障礙的觀點已逐漸被接受［11］。自主吞咽運動的大腦皮質(zhì)中樞調(diào)控?zé)o論是啟動還是運動規(guī)劃、運動執(zhí)行等方面均有明顯偏側(cè)性，即主要由左側(cè)優(yōu)勢半球相關(guān)腦皮質(zhì)中樞進行調(diào)控［12］。這種自主吞咽運動大腦皮質(zhì)中樞支配偏側(cè)的成因可能與語言中樞偏側(cè)性原因類似。大腦的功能執(zhí)行總是依賴于多個腦區(qū)之間廣泛的交互，關(guān)于腦電圖、rsfMRI等影像技術(shù)的許多研究均指出人腦可以被看作是一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)［13］。在腦網(wǎng)絡(luò)中，神經(jīng)元或宏觀皮質(zhì)區(qū)對應(yīng)網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點，軸突、宏觀白質(zhì)路徑、區(qū)域間功能耦合水平則對應(yīng)網(wǎng)絡(luò)的邊，其可以不同尺度來描述大腦的組織模式和運行機制［14］。由于現(xiàn)有成像技術(shù)的限制，目前腦連接的研究主要集中在大尺度（腦區(qū)）水平，即選取ROI作為腦連接網(wǎng)絡(luò)中的網(wǎng)絡(luò)節(jié)點。靜息態(tài)下的腦功能網(wǎng)絡(luò)連接反映了大腦固有的、自發(fā)的神經(jīng)活動時的腦功能活動模式，在腦功能機制研究中廣泛運用，并且具有很好的臨床適用性。ALFF值是一種有效的靜息態(tài)功能數(shù)據(jù)分析值，通過具體計算每個體素ALFF值的大小來反映局部神經(jīng)元自發(fā)活動水平。ALFF值降低反映腦神經(jīng)元自發(fā)活動的減弱，而ALFF值升高反映腦功能的代償作用［15］。

圖1 腦梗死后吞咽障礙患者靜息態(tài)功能成像Figure 1 The resting-state brain activity in patients with dysphagia after stroke

腦梗死后大腦皮質(zhì)出現(xiàn)明顯的功能和結(jié)構(gòu)變化，不僅發(fā)生在病灶周圍，而且也發(fā)生在遠隔部位，包括雙側(cè)運動、感覺和視覺皮質(zhì)、基底核、丘腦和小腦等相關(guān)結(jié)構(gòu)，還可以觀察到病灶周圍及相關(guān)皮質(zhì)興奮性增高，原有中樞代表區(qū)范圍改變和/或出現(xiàn)鄰近皮質(zhì)新的中樞代表區(qū)［16］。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，病例組左側(cè)中央前回、中央后回、島葉、殼核的腦區(qū)激活減弱，右側(cè)后扣帶回、島葉、視覺中樞、初級聽皮質(zhì)的腦區(qū)激活增強。人類大腦兩側(cè)皮質(zhì)均有吞咽中樞，其主要的吞咽代表區(qū)位于感覺運動區(qū)尾側(cè)和運動前區(qū)外側(cè)、基底節(jié)、島葉、丘腦、額下回前部、額頂島蓋和小腦。初級運動區(qū)（M1）和輔助運動皮質(zhì)（SMA）參與喉咽吞咽的運動控制［17］，M1與吞咽誘發(fā)有關(guān)，控制舌、面部活動；SMA其實與運動計劃有關(guān)，特別是口咽吞咽發(fā)生的順序。其中初級感覺運動區(qū)皮質(zhì)穩(wěn)定性最好、體積激活最大、信號最強［18］。各皮質(zhì)區(qū)既有特定的功能又相互聯(lián)系，形成一個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，共同支配吞咽運動。這些吞咽皮質(zhì)形成一個廣泛的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（運動皮質(zhì)、輔助運動皮質(zhì)和基底節(jié)、島葉、基底節(jié)的殼核之間有可能存在一個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)）［19］。有研究選用rsfMRI中的種子相關(guān)分析法，對腦卒中后吞咽障礙患者和健康對照進行研究，發(fā)現(xiàn)由感覺運動皮質(zhì)（包括中央前、后回）、島葉、殼核組成的運動環(huán)路，且其間的功能連接降低，本研究結(jié)果與其相似，提示吞咽障礙患者左側(cè)中央前回、中央后回、島葉、殼核這些減弱的腦區(qū)與運動環(huán)路功能連接減低或消失有關(guān)，可能是吞咽障礙發(fā)生機制之一［5］。VFSS是目前唯一可以直觀看到誤吸的檢查，其結(jié)果不受患者癥狀和體征的干擾或影響，其判斷患者是否存在誤吸較臨床評估可靠，是世界公認的診斷誤吸的金標準［20］。Rosenbek滲透/誤吸量表是在VFSS基礎(chǔ)上產(chǎn)生的評估量表，此量表量化誤吸的嚴重程度比其他臨床評價工具更客觀可靠［9］。本研究結(jié)果顯示，左側(cè)中央前回、中央后回、島葉、殼核與患者Rosenbek滲透/誤吸分級呈正相關(guān)，由此可得出左側(cè)中央前回、中央后回、島葉、殼核的ALFF值越接近正常，Rosenbek滲透/誤吸分級越低；ALFF值越弱，Rosenbek滲透/誤吸分級越高。

M1和SMA共享扣帶回皮質(zhì)相當(dāng)大的公共信息，包括扣帶回皮質(zhì)運動區(qū)的頭部和尾部。扣帶后回激活約在吞咽前2 000 ms左右開始，早于其他腦區(qū)，扣帶回皮質(zhì)參與吞咽困難中處理運動選擇。目前扣帶回與島葉及杏仁核之間的聯(lián)系已經(jīng)十分明確，正是由于這種聯(lián)系才使得主體能意識到自主神經(jīng)功能活動狀態(tài)，所以推測扣帶回能有意識地重復(fù)吞咽動作，在吞咽啟動中被激活［21］。有研究顯示，急性右側(cè)非優(yōu)勢側(cè)腦梗死后吞咽障礙患者的腦功能網(wǎng)絡(luò)中，患側(cè)的吞咽皮質(zhì)中樞的激活強度降低，而健側(cè)前額葉、后扣帶回和視聽皮質(zhì)等被激活，啟動吞咽中樞的代償性功能重組［22］。因此，在對此類中樞性吞咽障礙患者進行治療時，應(yīng)選擇患者愛吃的、顏色鮮艷的食物，通過視聽覺鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)來刺激吞咽相關(guān)的神經(jīng)，以有利于大腦皮質(zhì)吞咽中樞功能重組，提高治療效果；而正常成人自主吞咽過程中90%受試者可發(fā)現(xiàn)，參與味覺、嗅覺、內(nèi)臟感覺等多種感覺處理的島葉和扣帶回皮質(zhì)激活［23］，說明在吞咽功能的自主啟動過程中優(yōu)勢半球的腦區(qū)和扣帶皮質(zhì)起著關(guān)鍵作用。本研究吞咽障礙患者ALFF值升高的腦區(qū)有右側(cè)后扣帶回、島葉、視覺中樞、初級聽皮質(zhì)，這可以理解為適應(yīng)病理機制的右側(cè)大腦代償，可能參與吞咽功能的恢復(fù)，與相關(guān)報道的結(jié)果一致［24-26］。

綜上所述，左側(cè)腦梗死后吞咽障礙患者左側(cè)中央前回、中央后回、島葉、殼核腦區(qū)的ALFF值明顯減低，且與Rosenbek滲透/誤吸分級呈正相關(guān)，可能是吞咽障礙的發(fā)生機制之一；而右側(cè)后扣帶回、島葉、視覺中樞、初級聽皮質(zhì)腦區(qū)的ALFF值明顯增高，可能與吞咽功能的恢復(fù)有關(guān)，仍有待進一步研究。

本研究局限性：

本研究只關(guān)注左側(cè)腦中動脈梗死后吞咽困難患者，但樣本量較小；此外未精確測量生理噪聲如心跳、呼吸等；還有由于本研究時間相對不足，沒有縱向隨訪患者腦功能的動態(tài)變化，下一步將進行適當(dāng)?shù)年犃醒芯坎⒓右愿纳啤?/p>

作者貢獻：龍耀斌對文章項目實施整體負責(zé)管理、論文的修訂；黃福靈負責(zé)fMRI的檢查，數(shù)據(jù)分析；黎偉雄進行吞咽評估，數(shù)據(jù)收集整理；黃雅琳進行統(tǒng)計學(xué)處理，撰寫論文。

本文無利益沖突。