圍生期宮內感染臨床分析

王慧英，張蕊，于莎莎，李楠

圍生期宮內感染是母嬰傳播疾病，可造成母嬰不良結局。國外報道圍生期宮內感染發生率為4.0%～10.5%，國內為0.67%～5.00%［1］。嚴重的圍生期宮內感染易導致死胎、新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒窒息，甚至死亡；易導致產婦發生感染中毒性休克、敗血癥等。目前診斷圍生期宮內感染的金標準仍是胎盤病理檢查、細菌培養及新生兒血培養，由于細菌培養陽性率較低，確診證據獲得相對滯后。本研究對首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院近6年來發生的除HIV、梅毒、乙型肝炎病毒感染外的圍生期宮內感染情況進行調查研究，分析圍生期宮內感染與母嬰不良結局的關系，分析圍生期宮內感染導致母兒嚴重并發癥出現的可能原因，并提出改進性意見及措施。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：（1）在本院分娩的產前、產時發生感染的孕婦；（2）產婦陰道分泌物培養、胎盤病理檢查、血培養陽性或新生兒口、咽、耳拭子培養陽性及血培養陽性。排除標準：孕婦是乙型肝炎病毒攜帶者、梅毒抗體陽性或HIV感染者，或孕婦患呼吸系統、泌尿系統感染性疾病。

1.2 一般資料 選擇2011年1月—2017年7月于首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院產科分娩并診斷為圍生期宮內感染的患者46例為研究對象。參照《中華婦產科學》圍生期宮內感染臨床診斷標準［2］：（1）發熱，體溫≥37.5 ℃，體溫呈快速進行性上升或發生寒戰；（2）孕婦心率＞100 次/min，胎心率＞160 次/min；（3）羊水顏色灰暗或有異味；（4）子宮壓痛；（5）孕婦血白細胞計數＞15×109/L，中性粒細胞分數＞0.85，C反應蛋白＞8 mg /L，且進行性升高。滿足以上3個及以上條件時診斷為圍生期宮內感染。如胎盤病理檢查顯示有急性炎細胞浸潤和/或母體宮腔細菌培養陽性及新生兒口、咽、耳拭子培養陽性則為圍生期宮內感染的確診標準［2］。臨床標準是指臨床可疑圍生期宮內感染但無病理檢查依據。

1.3 方法 回顧性分析46例圍生期宮內感染患者的臨床資料，分析圍生期宮內感染與母嬰不良結局的關系。

1.4 質量控制 為保證調查數據收集的嚴謹性，嚴格調查臨床資料的真實性，詳細調查每例患者產前、產時、產后的情況，追蹤母兒結局。

1.5 統計學方法 采用Excel建立數據庫，采用SPSS 16.0統計軟件進行描述性分析。計數資料以相對數表示。

2 結果

2.1 基本情況 本院近6年共有13 774例孕婦足月分娩、341例流產、46例圍生期宮內感染，本院圍生期宮內感染發生率為0.33%。因臨床檢驗方法有限，46例圍生期宮內感染患者中42例找到致病菌并明確診斷、4例未能明確致病菌。

2.2 圍生期宮內感染的致病菌 46例宮內感染患者中29例感染大腸桿菌（12例發生敗血癥）、5例感染B族鏈球菌、3例感染巨細胞病毒、2例感染李斯特菌、1例感染金黃色葡萄球菌、1例感染糞腸球菌、1例感染肺炎克雷伯桿菌、4例為其他菌感染。圍生期宮內感染患者的臨床資料見表1。

2.3 圍生期宮內感染原因、感染途徑及臨床表現 產時感染大腸桿菌是圍生期宮內感染的主要原因。圍生期宮內感染的主要途徑為反復多次陰道檢查或存在宮腔操作、胎膜早破、不潔飲食史等，本研究29例感染大腸桿菌患者均有反復陰道檢查、宮腔操作史。圍生期宮內感染的主要臨床癥狀為發熱，由大腸桿菌、李斯特菌感染導致的圍生期宮內感染會出現高熱、寒戰的臨床表現；B族鏈球菌、巨細胞病毒引發的宮內感染沒有明顯發熱癥狀。圍生期宮內感染的發生時間有一定差異，由大腸桿菌引發的圍生期宮內感染多發生在產時，臨床表現起病急，診斷、治療時間短，多造成不良母嬰結局，應高度關注（見表2）；其他致病菌引起的圍生期宮內感染大多發生在產前。

2.4 母嬰結局 46例圍生期宮內感染患者產后82.6%（38例）伴有發熱。由大腸桿菌引發的圍生期宮內感染造成12例孕婦發生產后高熱、敗血癥、剖宮產傷口感染等。共7例新生兒死亡，其中3例感染巨細胞病毒、2例感染大腸桿菌、2例感染李斯特菌；新生兒感染性肺炎3例。圍生期宮內感染的產后治療主要以二、三代頭孢治療為主，但由大腸桿菌造成的感染往往需要亞胺培南和硫酸依替米星等藥物治療（見表1）。

3 討論

3.1 基本情況 圍生期宮內感染是造成母嬰不良結局的重要原因之一。常見致病菌有大腸桿菌、梅毒螺旋體、HIV病毒、風疹病毒、巨細胞病毒、弓形體病毒等。常見感染途徑有：（1）產前或產時致病微生物經胎盤垂直傳播給胎兒；（2）孕婦下生殖道致病微生物的逆行擴散。按照感染時間可分為：產前宮內感染、產時宮內感染、產后宮內感染。由于孕婦抵抗力低下，感染原因較多，臨床癥狀不典型，培養病原菌需要時間較長且檢出率較低，確診時間相對滯后，這些原因可造成臨床醫生對母嬰預后估計不足，直接影響對母嬰病情的判斷和能否及時治療，甚至影響母嬰結局。

表1 圍生期宮內感染患者的臨床資料Table 1 Clinical data of patients with perinatal intrauterine infection

表2 大腸桿菌引起的圍生期宮內感染臨床特征Table 2 Clinical characteristics of perinatal intrauterine infection caused by Escherichia coli

3.2 圍生期宮內感染的致病菌 本研究圍生期宮內感染常見致病菌為大腸桿菌，其也是造成母嬰傷害的主要致病菌，常導致母嬰感染性休克、膿毒血癥等；由于新生兒免疫力低下，新生兒嚴重感染時往往發熱癥狀并不明顯，直接表現為呼吸循環衰竭，若搶救不及時病死率極高，臨床應高度警惕。但由于臨床檢驗條件有限，大腸桿菌造成的圍生期宮內感染明確診斷需依靠陰道分泌物普通細菌培養、產婦和胎兒血液需氧及厭氧菌培養、胎兒口咽耳肛普通細菌培養等。產前使用抗生素或特殊細菌培養陽性率低等原因，造成培養結果假陰性率高，早期明確診斷困難。臨床診斷多依據孕婦宮內感染的癥狀、體征及血白細胞計數、C反應蛋白、降鈣素原、各種分泌物培養和胎兒臍帶血常規、C反應蛋白、血培養等，后根據經驗選用敏感抗生素。本研究中圍生期宮內感染患者發熱明顯，產婦和胎兒血白細胞計數、C反應蛋白、降鈣素原均明顯升高，各種分泌物培養呈陽性。

B族鏈球菌是一種寄生于人下消化道及泌尿生殖道的細菌，是圍生期的條件致病菌，孕產婦B族鏈球菌的帶菌率為10%～30%［3］。一項關于北京的多中心回顧性研究顯示B族鏈球菌是孕產婦圍生期宮內感染的第二位常見致病菌，在宮內感染患者中占7.4%［4］。北大醫院針對617例孕婦妊娠晚期B族鏈球菌帶菌篩查的前瞻性研究結果顯示，妊娠晚期孕婦攜帶B族鏈球菌明顯增加了圍生期宮內感染及新生兒感染性肺炎、敗血癥等的發病率［5］。

圍生期宮內感染巨細胞病毒較少見，發達國家的圍生期宮內感染率為0.5%～2.0%，胎兒發生先天性感染的概率為50%，圍生期宮內感染的復發率約為1.9%［6］。孕婦感染癥狀不典型，母嬰垂直傳播時由于胎兒免疫系統發育不健全，對巨細胞病毒有很高的易感性，產程中主要表現為胎心監護異常、胎兒宮內窘迫、新生兒窒息甚至死亡。新生兒尿液定量聚合酶鏈反應監測巨細胞病毒可以鑒別圍生期宮內感染和圍生期感染［7-8］，羊水穿刺羊水快速病毒分離（靈敏度81.8%）和定量聚合酶鏈反應（靈敏度92.7%）是診斷圍生期宮內感染的金標準。

人類李斯特菌的易感性與免疫力降低有關，如孕婦、老年人、新生兒及機體處于免疫抑制狀態者易感染李斯特菌。妊娠期感染李斯特菌的機會是正常人群的17倍［9-10］，多為經口傳播。李斯特菌可通過腸道入血液到達胎盤及大腦致母嬰感染，這與李斯特菌表面有兩種侵入蛋白（intemalin A和intemalin B）有關。李斯特菌感染的主要途徑是通過intemalin A與宿主上皮細胞表面的E-黏連蛋白相互作用進入機體，研究表明，人及動物的腸道、血-腦脊液屏障、胎盤屏障均有E-黏連蛋白表達［11-12］。目前ActA作為促進李斯特菌細胞間傳播的主要因素成為研究的熱點［13］。BAKARDJIEV等［14］假設只有將感染的胎盤、胎兒娩出才可能阻斷這種傳播。

3.3 圍生期宮內感染的原因、感染途徑及臨床表現 孕婦抵抗力差，且由于孕婦泌尿生殖道與腸道距離短，分娩過程中的陰道操作可導致腸道菌群感染。

圍生期宮內感染大腸桿菌多與反復多次的陰道檢查、消毒不嚴格的宮腔操作有關，也與患者胎膜早破時間過長、總產程時間長、腸道細菌逆行擴散有關。

本研究圍生期宮內感染的主要臨床癥狀為發熱。發熱可提示圍生期宮內感染，但特異度較低。臨床經驗提示，產程中約有50%的產婦因產時發熱的影響失去自然分娩的機會。李佳寧等［15］回顧性分析2013年9月—2014年9月首都醫科大學附屬北京婦產醫院收治的因產程中發熱而可疑圍生期宮內感染行急診剖宮產的140例患者中僅55.0%的產時發熱患者經術后病理培養診斷為圍生期宮內感染。一項對855例急診剖宮產的分析顯示剖宮產術前診斷圍生期宮內感染168例，經胎盤病理和宮腔培養確診83 例，診斷一致率為43%［16］。有研究顯示，體溫＞38 ℃、白細胞計數升高、中性粒細胞分數＞0.90者同時具備術前術后確診宮內感染一致率僅達到60%［16］。

3.4 母嬰結局 本組2例感染大腸桿菌的圍生期宮內感染患者血培養均為大腸桿菌陽性，新生兒阿氏評分10-10-10分，新生兒無窒息表現，新生兒出生24 h內均無發熱等癥狀，均因突發呼吸循環衰竭死亡，應高度警惕。新生兒病情變化快，應嚴密監測病情變化，且不能母嬰同室，并積極行抗生素及生命支持治療。孕婦可出現高熱、寒戰等癥狀，心率代償性增快；炎性細胞因子可刺激局部前列腺素產生雌二醇（E2）及前列腺素F2a，引起子宮收縮造成早產或流產［17］。本組5例感染B族鏈球菌患者的新生兒發生了感染，3例發生了新生兒感染性肺炎，經過積極抗生素治療，預后良好。本組3例感染巨細胞病毒患者中1例新生兒發生新生兒溶血性貧血、失血性休克、多臟器功能衰竭等表現，出生3 d后由于患兒家屬放棄治療死亡，另外2例新生兒出生時無明顯窒息表現，但出生后24 h內均因呼吸循環衰竭死亡；患者產后無發熱等臨床癥狀；1例患兒尸檢肝腎肺可見巨細胞病毒包涵體，另2例患兒血清聚合酶鏈反應巨細胞病毒DNA陽性。

本組2例感染李斯特菌患者均有不潔飲食史，出現發熱及惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀，1例孕21周流產；1例孕29周早產，新生兒出生4 d后死亡，胎盤培養及新生兒血培養為李斯特菌。周穎等［1］報道2007年于北京大學第三醫院婦產科住院分娩并確定為妊娠期感染李斯特菌的7例孕婦的臨床資料，2例妊娠晚期（分別為33周和28周）感染者臨床癥狀明顯，均發生早產，其中1例新生兒發生敗血癥，另1例新生兒死亡；其余5例在妊娠中期行宮頸分泌物培養李斯特菌而診斷，孕婦無感染臨床癥狀，經青霉素抗炎治療，除1例因胎兒畸形引產外，其余4例順利分娩，母嬰結局良好，提示早期發現積極治療對患者有益。

3.5 圍生期宮內感染的診斷 臨床對圍生期宮內感染的早期診斷多數依據臨床癥狀及孕婦血常規白細胞計數、C反應蛋白、降鈣素原檢測，雖然羊水或臍血細菌培養是診斷金標準，但是其同陰道分泌物及胎盤細菌培養和病理檢查一樣需要時間較長，且陽性率低，技術和設備要求相對較高［18］。重要的是還需要結合病史、臨床癥狀和體征、產程進展、胎心監護、化驗指標進行綜合分析。

3.6 圍生期宮內感染的指標 降鈣素原和C反應蛋白異常升高，是圍生期宮內感染早期診斷的重要的敏感性指標。感染細菌時機體肝臟的巨噬細胞和單核細胞和肺、腸道組織的淋巴細胞等均能合成分泌降鈣素原使其顯著升高［19］。有學者認為從臍帶血中檢測降鈣素原和C反應蛋白有利于早期診斷圍生期宮內感染和更好地判斷新生兒感染情況［20］，但降鈣素原在新生兒出生2 d內存在生理性高峰［21］，故對診斷新生兒早期感染有一定限制性。也有研究表明，降鈣素原＞10 mg/L在圍生期宮內感染診斷方面有一定特異性［22］。目前臨床診斷仍依賴于產時發熱癥狀和靜脈血白細胞計數、降鈣素原、C反應蛋白的升高，產后明確診斷依據是陰道、胎盤及新生兒口、咽、耳、肛拭子培養大腸桿菌陽性。產婦若血培養為陰性，則產后體溫明顯下降，母嬰結局良好；若血培養為陽性，則產后持續高熱并出現敗血癥，血白細胞計數、C反應蛋白、降鈣素原明顯升高，母嬰結局不良。陳煒等［23］發現重癥監護室收治的嚴重感染患者中血培養格蘭陰性菌感染所致的膿毒血癥患者在高熱癥狀出現6 h內降鈣素原、C反應蛋白、內毒素水平明顯高于革蘭陰性菌感染者，這對早期判斷血流感染所致膿毒血癥及病情嚴重程度有幫助。還有研究認為，孕婦血清C反應蛋白與絨毛膜羊膜炎發生率及預后呈正相關［24］。

總之，本組患者的主要致病菌為大腸桿菌、B族鏈球菌、巨細胞病毒等；產時感染大腸桿菌是圍生期宮內感染的主要原因，圍生期宮內感染的主要途徑為反復多次陰道檢查或存在宮腔操作、胎膜早破、不潔飲食史等，主要臨床癥狀為發熱。在沒有能早期快速診斷圍生期宮內感染的金標準出現時，圍生期宮內感染的診斷仍有賴于臨床癥狀的準確判讀和嚴密觀察，及早處理，以免漏診和貽誤病情，造成母嬰不良結局。

作者貢獻：王慧英負責數據采集、整理、文章撰寫；張蕊、于莎莎、李楠負責數據整理、統計、文獻補充，對文章負責。本文無利益沖突。