高蛋白飲食通過調控腸道菌群影響肥胖相關研究進展

林 涅，袁 坤，陳桂蘭，孫 嘉，陳 宏

(南方醫科大學珠江醫院內分泌代謝科，廣州 510282)

全球范圍內肥胖癥的患病率和發病率呈持續增長趨勢。2017年的流行病學數據顯示，全球約1.07億兒童和6.04億成人受肥胖癥的影響，總體患病率分別為5.0%和12.0%[1]。我國已成為全球肥胖人口最多的國家之一，其中男性和女性成人肥胖率分別為5.02%和5.51%[2]。肥胖癥作為一種由多種因素引起的慢性代謝性疾病，與2型糖尿病、高血壓、血脂異常、冠心病和腫瘤的關系密切，不僅嚴重危害人類的身心健康，還對人類生存質量造成影響，并成為增加國家財政負擔的公共衛生問題[3-5]。高蛋白飲食對降低和維持體重具有顯著作用。在相同熱量攝入情況下，高蛋白飲食比低碳水化合物飲食和高脂飲食更能增加機體的飽腹感，抑制食欲，進而發揮減重作用[6]。近年來，隨著腸道菌群與肥胖相關研究的不斷深入，腸道菌群與宿主的相互作用逐漸引起學界的廣泛關注。機體攝入蛋白質分解產生的氨基酸可進一步被腸道菌群代謝產生大量的中間產物和次級衍生物，后者能夠在腸道管腔內積聚，改變腸道微環境和腸道黏膜的吸收功能，并可通過一系列的化學反應調控腸道菌群的組分與多樣性，影響菌群代謝物的生成，對機體的能量代謝起重要調控作用[7]。因此，對高蛋白飲食中腸道菌群作用的深入研究具有重要意義，可為肥胖癥的預防與治療提供新的思路。現就高蛋白飲食通過調控腸道菌群影響肥胖的相關研究進展予以綜述。

1 高蛋白飲食與肥胖癥

遺傳因素和飲食模式是影響肥胖癥發生、發展的兩大重要因素。最新的美國糖尿病協會指南[8]以及2017年新英格蘭雜志[9]報道的相關研究都強調了飲食模式及其他生活方式干預是肥胖患者體重管理的首要環節。隨著人們生活水平的提高，高蛋白飲食日益普遍。中國超重/肥胖醫學營養治療專家共識將高蛋白飲食定義為蛋白質的供給量占供能比20%以上或至少在1.5 g/kg以上[10]。高蛋白飲食能通過增加肥胖患者飽腹感而發揮減重作用，還能改善機體的胰島素敏感性和炎癥反應[11-12]。Weigle等[13]通過為期12周的短期高蛋白飲食干預發現，受試者飽腹感明顯增加，每日能量攝入較干預前減少(441±63) kcal(1 kcal=4.1840 kJ)，體重下降(4.9±0.5) kg，同時伴隨脂肪含量的下降。對于減重后的長期體重維持，Aller等[14]分別對256例減重后受試者進行為期12個月的高蛋白飲食、低蛋白飲食和正常飲食的干預發現，高蛋白飲食組受試者的體重維持效果明顯優于低蛋白飲食和正常飲食組；進一步研究表明，高蛋白飲食對脂肪含量的減少更為顯著，且對肥胖患者的三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇的改善效果更好，依從性更高[15]。通過提高蛋白質的攝入水平，不僅對肥胖患者具有減重作用，還可能存在改善代謝綜合征和心血管疾病的潛在獲益。可見，高蛋白飲食對肥胖及其相關并發癥的預防和治療具有重要意義。

2 腸道菌群與肥胖癥

腸道菌群被稱為人類的“第二基因組”，是人體最復雜的微生態系統。腸道菌群的數量是人體細胞數量的10倍以上，且腸道微生物基因組所編碼的基因數目比人體編碼的基因總數多100倍，特定腸道菌群的代謝活動可能對人類的消化吸收、體重變化及一系列生理過程產生重要影響[16-17]。Backhed等[18]在美國科學院院報發表的關于腸道菌群與能量儲存的學術文章，創造性地提出了“腸道菌群可作為一種環境因素調節脂肪存儲”的觀點。“腸道菌群可作為一種環境因素調節脂肪存儲”觀點的提出，拉開了腸道菌群在肥胖及相關代謝性疾病領域的研究序幕[19-22]。

腸道菌群種類繁多，分布復雜，主要分為擬桿菌門、厚壁菌門、變形菌門和放線菌門4類，其中，厚壁菌門被稱為“胖菌”，擬桿菌門被稱為“瘦菌”。相關研究表明，肥胖受試者腸道中，厚壁菌門的比例較體重正常者明顯升高，而雙歧桿菌和擬桿菌門的數量則明顯減少；若雙歧桿菌減少、金黃色葡萄球菌等增多，則預示肥胖發病風險的升高[23]。上海交通大學瑞金醫院和華大基因研究所通過建立高質量青少年肥胖-正常體重人群隊列，運用宏基因組技術及基因關聯群組技術建立了217個與肥胖相關的宏基因組連鎖群，確定了與循環代謝產物相關的容易導致肥胖的腸道菌種，研究表明，多形擬桿菌的菌群豐度在肥胖個體中顯著下降，并且與人體血清的谷氨酸水平呈負相關[24]。另一項對上百例肥胖和非肥胖人群的腸道菌群進行宏基因組分析的大型研究發現，與高菌群豐度人群相比，腸道較低菌群豐度人群具有更明顯的肥胖和胰島素抵抗特征，且低菌群豐度個體的遠期肥胖發病風險明顯增加[25]。在肥胖患者體內植入體重偏瘦人群的腸道菌群后，肥胖患者的菌群多樣性及自身胰島素敏感性都得到顯著改善，且接受移植前患者的腸道菌群多樣性越低，移植后代謝改善的效果越明顯[26]。另有研究表明，飲食干預能提高非酒精性脂肪性肝病患者腸道鏈球菌和乳球菌的菌群豐度，并激活葉酸代謝途徑，引起患者體重及脂肪含量的下降[27]。由此可見，飲食干預可通過改變腸道菌群的組成、豐度及代謝途徑發揮減重作用，顯著改善肥胖患者的胰島素抵抗及慢性炎癥過程。

3 高蛋白飲食通過腸道菌群影響肥胖的機制

腸道是人體消化吸收的重要器官，塑造了獨特的腸道微生態系統。目前普遍認為，膳食營養對腸道菌群的結構及其代謝產物的影響至關重要。蛋白質作為人體3大營養素之一，可在腸道被有效的消化、吸收和利用，為人體提供能量，并通過影響腸道微生態、腦-腸軸及黏膜免疫參與肥胖的病理生理過程。

3.1高蛋白飲食改善腸道微生態影響肥胖

3.1.1影響腸道菌群的組成與豐度 人體每天約有16 g蛋白質進入結腸，蛋白質可通過腸道菌群的一系列生物化學反應生成硫化氫、胺類等代謝終產物。結腸中過量蛋白質可以分解為短肽和氨基酸，殘留蛋白質可提高腸道pH值，使細菌蛋白酶和肽酶在中性和堿性條件下更具活性，影響腸道菌群生長的微環境，從而改變腸道菌群的種類與豐度。早期對犬類進行的高蛋白飲食干預實驗表明，蛋白質含量的高低可顯著影響腸道菌群的組成，高蛋白飲食能夠提高犬類腸道中擬桿菌門/厚壁菌門的比例以及同種菌屬的豐度[28]。Liu等[29]對SD大鼠分別進行正常飲食、自由高脂飲食、限制性高脂飲食、限制性高碳水化合物飲食及高蛋白飲食干預的研究發現，熱量攝入相同的情況下，與其他組別相比，高蛋白飲食對大鼠的體重、內臟脂肪指數、胰島素抵抗、三酰甘油等指標均有改善作用，且腸道中擬桿菌門、普氏菌門、顫螺菌門和薩特菌門的豐度升高，厚壁菌門豐度降低。

3.1.2提高腸道菌群的多樣性 除改變腸道菌群的豐度外，高蛋白飲食還能對菌群多樣性產生影響。研究發現，運動和高蛋白飲食相結合可顯著改善受試者的炎癥和脂代謝指標；進一步結合16S核糖體RNA測序結果表明，腸道菌群的多樣性與蛋白攝入量和運動強度呈正相關[30]。David等[31]給予受試者幾乎不含纖維的高蛋白飲食干預的研究發現，受試者腸道菌群的β多樣性明顯增加，但這種效應短暫，在干預結束后2 d，受試者腸道微生物便可恢復原來的結構，表明腸道微生態容易受飲食模式改變的影響，也可解釋飲食干預減重后的體重反彈。高蛋白飲食可有效減輕體重，并可改善菌群結構和多樣性，但各個體間存在一定差異。

3.2高蛋白飲食通過腦-腸軸影響攝食 腦-腸軸是腸道菌群和腸道與中樞神經系統相互作用時構建的復雜雙向信息傳遞網絡，具體調控機制尚不清楚，已知主要有神經、內分泌、免疫以及代謝四大交流途徑[32]。中樞神經系統可通過神經信號改變腸道環境和胃腸蠕動，影響腸道菌群組成；而腸道菌群也可通過其代謝產物、腸道激素使中樞神經系統產生飽腹感，調節胃腸道對營養物質的吸收，參與肥胖等疾病的發生、發展。眾多因素都可以通過腦-腸軸影響肥胖，其中飲食是公認的調節腦-腸軸的關鍵方式[33]。

3.2.1色氨酸調控胰高血糖素樣肽-1影響飽腹感 色氨酸是人體9種必需氨基酸之一，主要來源于膳食蛋白質。色氨酸在腸道分解代謝產生酚類和吲哚等物質，發揮重要的生理功能。吲哚是色氨酸最常見的代謝產物，主要由埃希菌屬、擬桿菌屬和梭菌屬產生，這些細菌通過色氨酸酶將色氨酸降解成吲哚、丙酮酸和氨。有研究證實，菌群代謝產物吲哚可作為重要的信號分子對胰高血糖素樣肽-1的分泌起調控作用[34]。胰高血糖素樣肽-1是由腸內分泌L細胞分泌的一種腸促胰素，通過下丘腦激活迷走神經的運動神經元，刺激胰島β細胞分泌胰島素，減慢腸道蠕動、減緩胃排空，從而起到抑制食欲的作用。動物實驗發現，與高碳水化合物飲食相比，高蛋白飲食喂養Zucker大鼠進行艾塞那肽干預的食欲抑制效果更明顯，但具體機制尚不清楚[35]。Chimerel等[36]用吲哚在細胞層面對腸道L細胞株GLUTag細胞進行干預后發現，僅在處理5 min后，細胞培養基中即可測出較高濃度的胰高血糖素樣肽-1；對內在機制進一步的研究表明，吲哚可抑制電壓門控鉀離子通道，增加L細胞動作電位的時間寬度，并導致較強的鈣離子內流，從而刺激胰高血糖素樣肽-1的急劇分泌，為菌群代謝產物吲哚通過胰高血糖素樣肽-1調控攝食提供了理論支持。

3.2.25-羥色胺調節胃腸動力與攝食 5-羥色胺是人體重要的神經遞質，90%以上的5-羥色胺由腸嗜鉻細胞產生，中樞神經系統產生的5-羥色胺會引起飽腹感，影響正常攝食[37]。腸道產生的5-羥色胺一般通過鄰近細胞G蛋白偶聯受體進行旁分泌作用，對胃腸道的分泌、蠕動以及屏障功能產生影響。有研究證實，腸道菌群可直接調節腸嗜鉻細胞，并分解食物中的氨基酸產生5-羥色胺[38]。Yano等[39]發現，無菌小鼠結腸和血液中5-羥色胺的含量比正常小鼠減少約60%，將正常小鼠和人分離出的腸道菌群注入無菌小鼠體內，5-羥色胺在腸道和血液中的濃度都出現顯著上升，表明腸道微生物在宿主體內5-羥色胺調控中起關鍵作用；還觀察到胰高血糖素樣肽-1能刺激腸嗜鉻細胞分泌5-羥色胺。既往研究認為，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑可作用于下丘腦抑制攝食中樞，發揮減重作用[40]。腸道胰高血糖素樣肽-1與5-羥色胺旁分泌的相互作用仍缺乏足夠的證據，有望成為未來調控肥胖與攝食研究的新方向。

3.3高蛋白飲食通過調節腸道黏膜免疫影響肥胖 肥胖與胰島素抵抗和炎癥反應密切相關，慢性低度炎癥貫穿肥胖和肥胖相關疾病的整個過程。腸道作為營養、微生態以及免疫反應的共同交匯點，是疾病發生、發展的關鍵環節。人體通過免疫信號調節腸道菌群以維持腸道穩態；黏膜免疫也受腸道微生態和微生物代謝物的影響，在此過程中，膳食營養素產生的代謝物作為營養、免疫和腸道菌群之間的重要橋梁，對肥胖的調控起關鍵作用。

有研究證實，人體攝入的蛋白質經腸道菌群分解產生芳香族氨基酸，由此衍生的菌群相關代謝物可對宿主免疫產生調控作用[41]。高蛋白飲食可使色氨酸主要的菌群代謝產物吲哚的生成增加，而吲哚可通過增加上皮細胞連接的緊密性和減少炎癥因子的生成參與腸道黏膜的免疫調節[42]。吲哚的次級代謝產物(如3-吲哚基硫酸鹽和吲哚-3-丙酸鹽)也被認為與炎癥反應密切相關[43]。3-吲哚基硫酸鹽能激活芳烴受體，調節白細胞介素-6等細胞因子的轉錄，進而影響宿主免疫[44]。吲哚-3-丙酸鹽可通過上調連接蛋白的表達或下調腸上皮細胞中腫瘤壞死因子-α的產生來減輕腸屏障的通透性，緩解機體的內毒素血癥和宿主免疫[45]。Beaumont等[46]對Wistar大鼠進行2周的高蛋白飲食干預后發現，高蛋白飲食可下調與細胞代謝、谷胱甘肽代謝、細胞凋亡和上皮細胞黏附相關的生物途徑，還能上調與結腸上皮增殖和化學屏障功能相關基因的表達，在一定程度上改善腸道黏膜的慢性炎癥。總之，目前關于高蛋白飲食通過調節黏膜免疫影響肥胖的直接證據仍較缺乏，有待進一步的研究與探索。

4 小 結

蛋白質作為人體三大營養要素之一，對腸道微生態的平衡起至關重要的作用。盡管高蛋白飲食可以發揮有效的減重作用，但可能增加心血管疾病和結腸癌的患病風險，與動物蛋白的攝入比例較高有關[47-48]。不同來源蛋白質對腸道菌群的影響不同，植物蛋白能夠增加雙歧桿菌和乳桿菌屬的細菌數目，使短鏈脂肪酸增加，增強腸道的屏障功能，減少炎癥反應的發生；而動物蛋白可引起短鏈脂肪酸減少、內毒素增多以及氧化三甲胺水平升高，進一步增加動脈粥樣硬化和結腸癌的患病風險。因此，高蛋白飲食還應注重蛋白質的來源與質量，特別應提高植物蛋白與膳食纖維的攝入，避免食用加工的精制肉類，可有效降低肥胖患者體重，改善其慢性炎癥與代謝狀態，為肥胖癥的防治提供新思路。