二氧化碳氣腹相關的肝腎損傷的研究進展

楊 春，汪小海

(南京大學醫學院附屬鼓樓醫院麻醉科，南京 210008)

與傳統開放式手術相比，腹腔鏡手術因具有創傷小、操作精細、恢復快的特點而得到廣泛應用，特別是近些年來開展的機器人輔助下腹腔鏡手術，進一步拓展了手術視野，并具有出血少、并發癥少以及恢復快等特點，為外科手術的革新指明了方向[1]。二氧化碳氣腹作為腹腔鏡手術的必要載體，為術者提供了清晰寬闊的操作視野，但二氧化碳氣腹對腹腔重要臟器的生理功能有負面影響，以肝腎功能尤甚[2-3]。肝腎作為重要的代謝和排泄器官，其功能損傷程度關系到患者的轉歸與預后。關于二氧化碳氣腹的肝腎損傷已受到臨床的廣泛關注與研究，現就二氧化碳氣腹損傷肝腎功能的機制及防治策略等進行綜述。

1 二氧化碳氣腹對肝功能的損傷

目前臨床上對于腹腔鏡術后出現的肝損傷尚缺乏統一定義，大部分學者將其定義為術后出現肝酶或膽紅素升高。

1.1肝損傷的發生機制

1.1.1肝臟血流量減少與肝損傷 二氧化碳氣腹通過減少肝動脈和門靜脈的血流量，降低肝臟微循環灌注，進而引起肝細胞損傷。在大鼠二氧化碳氣腹模型中，隨著大鼠腹內壓的升高，肝動脈和門靜脈的血流量逐漸減少[4]。以吲哚菁綠清除率作為反映肝臟血流量變化的間接指標發現，在二氧化碳氣腹期間吲哚菁綠的清除率下降，表明肝臟的血流量顯著減少[5]。Liu等[6]發現，與開放手術組相比，腹腔鏡組患者術中肝門靜脈血流量明顯下降，且顯著延長羅庫溴銨的代謝時間。提示在二氧化碳氣腹作用下，肝臟血流灌注減少，對藥物代謝與解毒能力下降。

肝臟的血流灌注有一個特殊的自動調節機制，稱為“肝動脈緩沖效應”。既往研究證明，在生理和病理條件下，肝動脈能夠補償門靜脈血流量的減少，繼而維持肝臟的總血流量以保證足夠的肝臟供氧[7]。但在二氧化碳氣腹作用下，肝臟的這一自動調節機制將會失效。Richter等[8]研究發現，對照組大鼠的門靜脈在止血帶的壓迫下血流量顯著減少，但肝動脈的血流量隨之顯著增加，“肝動脈緩沖效應”明顯；而在氣腹組中，大鼠肝動脈和門靜脈的血流量隨著二氧化碳氣腹壓力的逐漸升高而下降，且門靜脈血流下降的幅度明顯大于肝動脈。氣腹結束2 h后，氣腹組丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶的水平顯著高于對照組，提示出現肝細胞損傷。

二氧化碳氣腹一方面通過直接壓迫肝臟引起肝動脈和門靜脈血流量的減少；另一方面通過高碳酸血癥影響肝臟的血液循環。高碳酸血癥引起的血管收縮反應會導致肝門靜脈血流量減少[9]，但進一步研究發現，機械性壓迫可能是影響門靜脈血流量的主要因素。使用高頻通氣抵消高碳酸血癥的影響或者用氦氣和氬氣代替二氧化碳作為填充氣體時，肝門靜脈血流量也顯著下降[10-11]。此外，在沒有腹內壓增高的情況下，高碳酸血癥也能減少肝動脈的血流量[12]。

腹腔鏡手術往往會根據手術要求變動患者的體位，體位變動對肝臟血流量的影響也不容忽視。一項關于豬二氧化碳氣腹的研究表明，頭高位(20°)會導致肝動脈和門靜脈血流量減少[13]。Klopfenstein等[14]發現，在無氣腹條件下，頭高位(20°)能夠減少肝臟的血流量，但施加二氧化碳氣腹后，僅肝門靜脈血流量減少；進一步研究發現，在無氣腹條件下，頭低位(20°)能夠增加肝門靜脈的血流量，但在二氧化碳氣腹條件下，對肝臟血流量無明顯影響。

綜上，二氧化碳氣腹通過直接壓迫肝臟、擾亂肝動脈血流的自動調節、高碳酸血癥以及特殊體位等減少肝臟的血流灌注，引起肝損傷。

1.1.2肝臟的缺血再灌注損傷 二氧化碳氣腹結束后肝臟血流恢復可能會引起再灌注損傷，表現為氧化應激，即氧化劑與抗氧化劑失衡，過量的氧化劑作用于細胞水平，引起組織損傷，從而導致肝臟功能障礙。Nickkholgh等[15]發現，氣腹組大鼠肝臟子腺泡區白細胞和血小板對內皮的黏附性分別增加了約6倍和3倍，肝庫普弗細胞活性增加；氣腹結束后丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶以及乳酸脫氫酶的水平升高。另一項研究表明，在二氧化碳氣腹作用下，氧化應激產物丙二醛的水平升高，與肝細胞損傷一致[16]。

1.2肝損傷的不良影響 大部分患者并無明確的臨床癥狀，異常的肝酶或膽紅素指標通常在術后幾天內恢復至基線水準。但對于術前已經存在肝臟疾病的患者，二氧化碳氣腹可能會導致嚴重的術后并發癥，如肝功能衰竭[2]。因此，對于此類高風險患者是否行腹腔鏡手術應充分權衡利弊，并選擇具有最佳預后的手術方式。

2 二氧化碳氣腹對腎臟功能的損傷

患者行腹腔鏡手術后可出現一過性腎功能異常，表現為血清肌酐和尿素氮水平升高或腎小球濾過率和尿量下降，嚴重者可出現急性腎損傷，甚至發展成急性腎衰竭。國際上公認的診斷急性腎損傷的標準主要有3個。①RIFLE標準：術后7 d內血清肌酐水平達到術前2倍以上或腎小球濾過率較術前降低50%以上或尿量持續12 h小于0.5 mL/(kg·h)；②急性腎臟損傷網絡標準：術后48 h內血清肌酐水平達到術前1.5倍以上或絕對值>0.03 mg/L或者尿量持續6 h<0.5 mL/(kg·h)；③改善全球腎臟病預后組織標準：術后7 d內血清肌酐水平達到術前的1.5倍以上或術后48 h內血清肌酐絕對值>0.03 mg/L或者尿量持續6～12 h<0.5 mL/(kg·h)[17]。

2.1腎損傷的發生機制

2.1.1二氧化碳氣腹的壓迫與腎損傷 二氧化碳氣腹對腎臟的損傷首先體現在異常升高的腹內壓對腎血管和腎實質的直接壓迫方面，導致腎血管阻力增加，腎血流量減少。在大鼠氣腹模型中，當二氧化碳氣腹壓力為7 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)時，腎臟的血流動力學和排泄功能并未發生明顯改變；但當腹內壓為14 mmHg時，腎血流量下降40%，尿量減少10%，鈉排泄減少20%，腎小球濾過率降低53%[18]。在豬的氣腹模型中，當腹內壓從6 mmHg依次遞增到30 mmHg時，腎臟的血流量逐漸減少，放氣后又恢復到氣腹前水平[19]。研究發現，二氧化碳氣腹期間腎臟灌注壓在心輸出量減少后進一步下降，其可能的機制為：下腔靜脈受到壓迫導致心臟前負荷降低，引起每搏輸出量減少，導致腎臟灌注壓下降[3]。Wiesenthal等[20]發現，二氧化碳氣腹壓力每升高5 mmHg，大鼠腎實質的氧分壓都會進一步降低，提示腎臟在二氧化碳氣腹期間出現了低灌注。綜上，二氧化碳氣腹壓力與腎臟血流灌注直接相關，是造成腎損傷的重要因素。

2.1.2神經內分泌反應與腎損傷 腎臟的自動調節機制在血流動力學出現波動后啟動，并激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統，引起腎素和醛固酮分泌增加。其次，神經內分泌反應增加了抗利尿激素的分泌量。醛固酮和抗利尿激素水平增加的直接后果就是水鈉潴留和少尿，腎臟的調節功能出現障礙。除腎素-血管緊張素-醛固酮系統外，其他激素也參與了二氧化碳氣腹相關的腎損傷。Abassi等[21]研究內皮素1(一種血管收縮劑，腎臟是其作用的主要靶器官)和一氧化氮系統在大鼠二氧化碳氣腹模型中的作用發現，阻斷內皮素1或一氧化氮系統會加重氣腹導致的腎臟血流灌注不足和少尿。

2.1.3腎臟的缺血再灌注損傷 類似于肝臟的缺血再灌注損傷，二氧化碳氣腹結束后腎臟血流的再灌注也會引起腎臟的氧化損傷，其中氧化劑扮演重要角色。在對大鼠體外游離的灌注腎施加二氧化碳氣腹時發現，腎組織黃嘌呤氧化酶的含量顯著增加，谷胱甘肽含量顯著減少，光鏡下可看到腎細胞凋亡，提示腎臟發生了氧化損傷[22]。

2.2腎損傷的不良影響 據統計，大約7%的住院患者和7.5%的非心臟手術患者曾罹患急性腎損傷[23]。急性腎損傷是患者術后發生慢性腎病的獨立危險因素，并與膿毒癥、貧血、凝血功能障礙及人工機械通氣等密切相關。長遠來看，急性腎損傷與遠期腎臟疾病的發病率和死亡率顯著相關[18]。對于高齡或術前已經存在慢性腎病的患者，腹腔鏡手術是否可行還有待權衡，其潛在的腎損傷風險需要警惕。

3 肝腎損傷的預防

3.1氣腹壓力的調節 在臨床實踐中往往將氣腹壓力維持在不影響手術操作的最低水平，但氣腹壓力偏低可導致腹腔容積減小，從而影響術者操作，尤其是對于腹腔深部或較為復雜的手術。研究顯示，深度神經肌肉阻滯可降低所需的二氧化碳氣腹壓力，顯著改善腹腔鏡手術中術野暴露，緩解術后疼痛[24]，但能否降低術中并發癥并改善術后轉歸還有待進一步研究。

3.2麻醉藥物 丙泊酚、氯胺酮和七氟烷是臨床麻醉的常用藥物。動物研究表明，丙泊酚后處理可通過染色質重構復合物核心催化亞基介導的人和小鼠核因子紅系2相關因子2/血紅素加氧酶1的轉錄激活，減輕肝臟的缺血再灌注損傷，進而改善二氧化碳氣腹造成的肝損傷[25]。小劑量的氯胺酮預處理能夠減少二氧化碳氣腹引起的肝、腎氧化損傷與炎癥反應[26]。此外，長時間二氧化碳氣腹狀態下，大流量的七氟烷吸入(2 L/min)對腎功能影響較小，而小流量的七氟烷吸入(0.5 L/min)可能有急性腎損傷風險，其機制可能是：小流量吸入氣體中七氟烷的濃度過高，并與CO2吸附劑發生反應，產生具有腎毒性的物質增加，進而造成腎損傷[27]。

3.3血管活性藥物 多巴胺和內皮素1拮抗劑能夠恢復因二氧化碳氣腹而減少的肝門靜脈血流量[28]。小劑量靜脈泵入多巴酚丁胺能夠部分糾正減少的肝動脈血流量，但無法恢復總的肝血流量[29]。尼卡地平通過擴張腎臟的小動脈而增加腎臟的血流灌注，緩解機器人輔助腹腔鏡下前列腺癌根治術患者術后出現的腎損傷[30]。此外，硝酸甘油預處理可通過增加大鼠體內一氧化氮的含量而改善二氧化碳氣腹期間的腎臟灌注[21]。因此，手術期間合理使用血管活性藥物，提高肝腎血流灌注，對于減輕二氧化碳氣腹的負面影響大有裨益。

3.4抗氧化劑 抗氧化劑廣泛用于科研、臨床以及生活中，也可用于對抗缺血再灌注損傷。促紅細胞生成素、腿黑素、N-乙酰半胱氨酸、鋅、己酮可可堿以及抑肽酶等能夠減輕二氧化碳氣腹造成的肝腎氧化應激損傷[31-35]。此外，Chen等[36]研究發現，大鼠皮下注射少量氫氣可以減輕二氧化碳氣腹導致的氧化應激、細胞凋亡以及炎性細胞因子釋放等，進而保護肝臟功能。

3.5甘氨酸 甘氨酸作為一種非必需氨基酸，是主要的抑制性神經遞質，口服或靜脈注射均具有良好的安全性。Al-Saeedi等[37]發現，甘氨酸可通過抑制庫普弗細胞的活性，減輕二氧化碳氣腹對肝臟的缺血再灌注損傷，具有一定的肝臟保護作用。

3.6間歇式氣動壓力系統 在臨床上，間歇式氣動壓力系統被廣泛用于增加患者靜脈回流及預防深靜脈血栓栓塞。Bickel等[38]將間歇式氣動壓力系統應用于腹腔鏡膽囊切除術中發現，間歇式氣動壓力系統能明顯增加肝腎的血流灌注及尿量。該裝置現已常規用于機器人輔助腹腔鏡下前列腺癌根治術。

3.7氣腹的預處理 氣腹的預處理通常是指在正式二氧化碳氣腹開始之前先進行數分鐘的緩慢充氣和放氣，使機體獲得一定適應性與耐受性的過程。研究表明，氣腹預處理可以提高谷胱甘肽的水平、減少術后疼痛評分、縮短住院時間[39]。

3.8支撐帳篷式非氣腹裝置 近年來，為了克服二氧化碳氣腹帶來的不良影響，非氣腹裝置的研發受到了重視，并取得了進步和發展。該裝置不需要使用二氧化碳作為填充氣體，而是將克氏針置于腹腔中并刺破皮膚，接著使用提升裝置提升腹壁，并通過提升鏈來調節提升高度，進而調整腹腔容積的大小。研究發現，對于行腹腔鏡手術的老年女性患者，非氣腹裝置能夠減少手術應激，緩解術后疼痛，并降低術后惡心嘔吐的發生率[40]。支撐帳篷式非氣腹裝置能夠避免二氧化碳氣腹對肝腎的負面影響，但也存在一定的局限性，如可能影響術者操作，且獲得的空間范圍較二氧化碳氣腹小，阻礙臨床上大規模應用。

4 小 結

二氧化碳氣腹通過改變血流動力學和缺血再灌注損傷等影響肝腎功能，延緩患者的康復速度，增加術后并發癥，甚至波及患者的遠期預后，其潛在的風險值得關注與研究。目前，為減少二氧化碳氣腹對肝腎功能的損傷，可采取的預防措施包括：①維持最低限度的氣腹壓力；②使用丙泊酚、氯胺酮以及大流量的七氟烷等麻醉藥物；③使用多巴胺、內皮素1拮抗劑、多巴酚丁胺等血管活性物質；④給予抗氧化劑和甘氨酸；⑤應用間歇式氣動壓力系統和支撐帳篷式非氣腹裝置；⑥氣腹前進行預處理等。盡管臨床上預防二氧化碳氣腹相關肝腎損傷的措施多種多樣，并具有一定的效果，但仍缺乏特異且有效的防治策略。因此，在腹腔鏡手術中如何保證足夠的肝腎血流灌注，并盡可能地減少再灌注引起的氧化應激損傷是今后繼續的方向。