SREBP-1c與妊娠期糖尿病的相關研究進展

康心怡，崔佳文，張命金，陳麗平

(南通大學第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 南通 226001)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)指妊娠后發(fā)生或首次發(fā)現(xiàn)的糖代謝異常，是妊娠期最常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)病機制復雜，受環(huán)境、遺傳以及生活方式等多種因素影響。傳統(tǒng)觀點認為，GDM的發(fā)生與孕婦體內(nèi)胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和胰島素分泌相對不足有關。近年來，GDM母體存在嚴重的糖脂代謝紊亂，遠期發(fā)生2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)和代謝綜合征的風險顯著增加[1-2]。固醇調(diào)節(jié)元件結合蛋白(sterol regulatory element binding protein，SREBP)1c是調(diào)控脂質(zhì)合成和糖代謝的重要轉錄因子，其過度表達可導致脂肪合成增加，引起糖脂代謝紊亂，在GDM的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。現(xiàn)對SREBP-1c與影響GDM糖脂代謝的相關因子的研究進展予以綜述，以期為進一步探尋GDM的發(fā)病機制和診斷治療新策略提供思路。

1 SREBP-1c概述

SREBPs是一類分布于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和核膜上的膜連接蛋白，屬于“堿性螺旋-環(huán)螺旋-亮氨酸拉鏈”超家族的一員。研究發(fā)現(xiàn)，SREBPs包含SREBP-1a、SREBP-1c和SREBP-2三種轉錄因子蛋白異構體，其中SREBP-1a和SREBP-1c由同一基因SREBP-1編碼，主要調(diào)節(jié)與脂肪酸、三酰甘油和葡萄糖代謝相關酶基因的表達，SREBP-2主要調(diào)控膽固醇代謝[3]。SREBP-1c又稱“脂肪細胞定向和分化因子1”，由N端的轉錄活化域、中間兩個跨膜的疏水結構域以及C端的調(diào)節(jié)結構域組成，主要在嚙齒類動物和人的肝臟、脂肪組織以及肌肉組織中表達。有研究發(fā)現(xiàn)，SREBP-1c在孕婦的血清及胎盤組織中亦有表達[4]。SREBP-1c轉錄的調(diào)控因子包括肝X活化受體、多不飽和脂肪酸、胰島素和胰高血糖素等[5]。SREBP-1c活化后可激活下游乙酰輔酶A羧化酶、脂肪酸合酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶等脂肪酸合成和葡萄糖代謝相關酶基因的表達，從而控制脂肪的合成，參與糖脂代謝[6]。

既往對SREBP-1c的研究大多側重在肝臟脂代謝紊亂方面，對小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，過表達SREBP-1c可誘導脂肪酸生成明顯增加，進而引起脂肪肝，通過藥物靶向調(diào)控SREBP-1c表達改善和治療脂肪肝[7-8]。周曉玲[9]研究發(fā)現(xiàn)，SREBP-1c在妊娠期急性脂肪肝患者肝臟組織中呈高表達，且表達水平與脂肪變性程度和炎癥分級呈正相關。Marseille-Tremblay等[10]對高膽固醇飲食妊娠兔的研究發(fā)現(xiàn)，肝臟SREBP-1c表達下降，而胎盤組織SREBP-1c呈高表達。Sweeney等[11]對妊娠小鼠肝臟的研究發(fā)現(xiàn)，SREBP-1c等多種轉錄因子水平下降。繆雪欽[4]研究發(fā)現(xiàn)，SREBP-1c在子癇前期孕婦的血清和胎盤組織的表達顯著升高，胎盤脂質(zhì)堆積引起胎盤脂代謝紊亂；并推測孕婦血清升高的SREBP-1c可能由胎盤組織SREBP-1c經(jīng)母胎循環(huán)釋放至母體血清所致，也可能由其他器官分泌，尚有待進一步研究明確。綜上所述，妊娠本身可能改變母體原來的脂質(zhì)代謝方式，胎盤脂質(zhì)代謝紊亂可能參與妊娠相關疾病的發(fā)生發(fā)展[10]。

2 GDM病理生理

正常妊娠時，隨著孕齡增加，拮抗胰島素的物質(zhì)逐漸增多，機體對胰島素的敏感性下降，呈現(xiàn)生理性IR狀態(tài)，為了使血糖保持在正常范圍，胰島素會代償性分泌增多[12]。發(fā)生GDM的主要原因是：①GDM孕婦較正常孕婦存在更嚴重的IR。胰島素與其受體結合，可激活不同的信號途徑，從而產(chǎn)生不同的作用。信號轉導的任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常均可導致IR；GDM發(fā)生IR時，外周組織尤其是肌肉、脂肪組織對葡萄糖的利用降低，抑制肝臟葡萄糖輸出的作用減弱，導致血糖升高[6,13]。②GDM孕婦胰島β細胞功能下降，胰島素分泌受限，不能代償孕期的生理變化，從而導致血糖升高；胰島β細胞功能下降多與GDM患者持續(xù)的IR狀態(tài)有關，少數(shù)患者與自身免疫及單基因遺傳有關[14-15]。目前，GDM發(fā)生的具體機制尚不明確，仍需進一步研究。

3 SREBP-1c與GDM

部分T2DM患者的脂代謝紊亂可發(fā)生于血糖升高之前，可見脂代謝紊亂可能是糖代謝紊亂的主要誘發(fā)因素。SREBP-1c與T2DM的糖脂代謝紊亂密切相關，其表達和活性增高可激活下游脂肪酸合成相關酶基因的表達，引起細胞內(nèi)脂質(zhì)沉積，即脂毒性。脂毒性可抑制胰島素的信號傳遞，影響肝臟、骨骼肌、脂肪組織處理葡萄糖的能力，導致IR；同時，葡萄糖引起的胰島素分泌障礙導致β細胞凋亡，使胰島素分泌減少[16-17]。GDM與T2DM的病理生理機制相似，且GDM產(chǎn)后發(fā)展為糖耐量減低和T2DM的危險性增加，因此，GDM和T2DM被認為是同一疾病發(fā)展的不同階段[6]。根據(jù)SREBP-1c在T2DM糖脂代謝紊亂中的重要作用推測，SREBP-1c與GDM的發(fā)生發(fā)展存在一定相關性。

隨著正常妊娠的進展，孕婦體內(nèi)脂肪含量逐漸增多、胎盤逐漸成熟，瘦素、視黃醇結合蛋白-4(retinol binding protein 4，RBP-4)等脂肪因子的合成和分泌也相應增加[11]。近年來，大量研究顯示，GDM的發(fā)生與脂肪因子、細胞因子、炎性因子以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激(reticulum stress，ERS)等密切相關[12,18-19]。GDM孕婦血清中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、RBP-4、瘦素水平均顯著升高，而脂聯(lián)素水平明顯降低[20]。另有研究發(fā)現(xiàn)，SREBP-1c與發(fā)生GDM的許多相關因子存在關聯(lián)，TNF-α、RBP-4、瘦素抵抗可通過上調(diào)SREBP-1c表達，加重脂代謝紊亂，進而引起IR[21-22]。脂聯(lián)素通過抑制SREBP-1c的表達，降低三酰甘油水平，減輕脂毒性，改善IR[16]。

3.1SREBP-1c與TNF-α TNF-α是一種重要的炎性細胞因子，主要由激活的巨噬細胞分泌，動物及人的脂肪組織、胎盤組織也能分泌大量TNF-α。TNF-α在細胞免疫、腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。TNF-α可通過抑制胰島素受體信號的傳導和葡萄糖的轉運，參與糖脂代謝紊亂的發(fā)生。

GDM患者血清TNF-α水平較健康孕婦明顯升高[18,23]。一方面，GDM孕婦體內(nèi)高水平的TNF-α導致機體處于慢性炎癥狀態(tài)，持續(xù)的炎癥狀態(tài)進一步加重IR。另一方面，TNF-α可通過干擾胰島素受體磷酸化及胰島素受體底物1絲氨酸的磷酸化，抑制胰島素受體底物1介導的胰島素信號轉導，導致IR，參與GDM的發(fā)生[24]。楊林輝[21]通過建立肝細胞脂肪變性模型的研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α可能通過上調(diào)正常肝細胞及脂肪變性肝細胞中SREBP-1c的表達來抑制胰島素受體底物1基因轉錄表達，從而參與IR的發(fā)生[12]。由此可見，SREBP-1c可能是TNF-α引起IR信號通路中的下游信號因子，但SREBP-1c在該通路中的具體作用及機制尚需進一步研究。

3.2SREBP-1c與瘦素 瘦素是具有廣泛生物學效應的肽類激素，主要由脂肪細胞合成分泌，通過中樞下丘腦途徑參與調(diào)節(jié)食物攝入量和能量平衡，人體血液循環(huán)中的游離瘦素與其特異可溶性受體結合而發(fā)揮作用[25]。研究發(fā)現(xiàn)，正常妊娠期血清瘦素水平較非妊娠期高，且可隨妊娠進展逐漸升高，孕28周時達高峰，分娩后立即下降[26]。大量研究表明，GDM患病風險增加與血清瘦素水平升高密切相關，瘦素被認為是妊娠早期確定GDM風險的生物標志物[27-29]。

生理情況下，胰島素可通過刺激脂肪組織產(chǎn)生瘦素，而瘦素又可反作用于胰島β細胞的瘦素受體，抑制胰島素的分泌[30]。GDM孕婦體內(nèi)瘦素和胰島素間的雙向調(diào)節(jié)作用失衡，高水平瘦素未發(fā)揮其抑制作用，導致GDM孕婦體內(nèi)同時存在高胰島素血癥和高瘦素血癥，提示GDM孕婦體內(nèi)不僅存在IR，還存在瘦素抵抗[30-31]。高胰島素血癥時，胰島素可通過激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號通路，上調(diào)SREBP-1c的表達，增加血清瘦素水平[31]。瘦素可在體內(nèi)和體外通過p38促分裂原活化的蛋白激酶通路下調(diào)肝臟X受體α水平，抑制肝星狀細胞中SREBP-1c表達[32]。但在瘦素抵抗狀態(tài)下，瘦素對SREBP-1c的抑制作用解除，SREBP-1c表達增加，三酰甘油含量明顯增多，造成脂質(zhì)在非脂肪組織(如肝臟和胰島β細胞)中過度積聚，加重IR[22]。由此可見，SREBP-1c參與GDM的發(fā)生，并在GDM高胰島素血癥和高瘦素血癥的發(fā)生過程中發(fā)揮關鍵作用。

3.3SREBP-1c與脂聯(lián)素 脂聯(lián)素是近年發(fā)現(xiàn)的一種脂肪細胞因子，是白色脂肪組織分泌的最豐富的蛋白質(zhì)。脂聯(lián)素具有穩(wěn)定的胰島素致敏作用，能刺激骨骼肌對葡萄糖的攝取，降低肝臟葡萄糖的合成，是GDM的保護因子之一[33-34]。研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素水平下降是導致孕婦發(fā)生IR并發(fā)展為GDM的關鍵因素，脂聯(lián)素靶向治療可改善GDM母嬰的不良結局[32,35]。

研究表明，脂聯(lián)素可激活AMP依賴的蛋白激酶和過氧化物酶體增殖物激活受體α等信號通路，導致脂肪酸氧化和骨骼肌攝取葡萄糖增加，抑制肝臟的葡萄糖生成，從而降低血糖[36]。此外，脂聯(lián)素還可能通過激活AMP依賴的蛋白激酶信號通路，使SREBP-1c的絲氨酸372位點發(fā)生磷酸化，抑制SREBP-1c的功能，導致脂肪生成減少[37]。陽琰等[17]對糖尿病大鼠肝臟過氧化物酶體增殖物激活受體α、SREBP-1c、載脂蛋白A5表達及其對三酰甘油水平影響的研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素通過上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體α表達，抑制SREBP-1c的表達，降低三酰甘油的水平，減輕脂毒性，從而改善IR。

3.4SREBP-1c與RBP-4 RBP-4是新近發(fā)現(xiàn)的脂肪細胞因子，在人體起結合和轉運血漿視黃醇的作用。血清RBP-4的表達水平常作為臨床營養(yǎng)狀況、肝腎疾病早期診斷和療效評價的指標。相關研究表明，RBP-4不僅與肥胖和T2DM的IR相關，還與GDM 的發(fā)病相關，是有意義的妊娠期IR和脂質(zhì)代謝異常的標志物[38]。IR狀態(tài)下，脂肪細胞中RBP-4的表達水平顯著升高，轉基因過表達或注射重組RBP-4可誘導正常小鼠的IR[39]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，隨著血清RBP-4水平的升高，IR的嚴重程度也升高，且IR的改善也伴隨著血清RBP-4的降低[40]。

GDM 孕婦血清中RBP-4表達水平較正常孕婦顯著升高，但具體機制尚不清晰，可能是RBP-4通過干擾胰島素受體底物1第307位絲氨酸的磷酸化，進而改變骨骼肌及脂肪細胞胰島素信號轉導，從而改變胰島素分泌和胰島素敏感性[41-42]。Xia等[43]研究顯示，RBP-4可通過過氧化物酶體增殖物激活受體c共激活因子1β依賴性途徑激活SREBP-1c表達，引起脂質(zhì)堆積，繼而參與IR的發(fā)生。

3.5SREBP-1c與維生素D 除上述炎性因子、脂肪因子外，GDM的發(fā)生還與孕婦血清維生素D的水平相關。維生素D是一種脂溶性類固醇激素，懷孕期間維生素D缺乏與一系列不良妊娠結局密切相關，包括GDM、早產(chǎn)、子癇前期等[44-45]。研究發(fā)現(xiàn)，GDM孕婦血清維生素D水平較未發(fā)展為GDM孕婦平均低20%，缺乏維生素D孕婦發(fā)展為GDM的風險較維生素D充足孕婦高3.7倍[46-47]。維生素D的活性形式1,25(OH)2D3可通過與其受體結合影響胰島素的分泌和功能[48]。相關臨床研究提示，維生素D缺乏可導致β細胞功能不良，給予維生素D治療可促進胰腺的外分泌作用，可明顯改善IR[46]。

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白是GDM的關鍵調(diào)節(jié)劑，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白/核糖體蛋白S6激酶1/SREBP-1c信號通路是人體重要的能量代謝通路。Li等[49]研究發(fā)現(xiàn)，1,25(OH)2D3可通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路的過度表達減少胎盤中脂質(zhì)的堆積，從而改善胎盤的IR。另研究表明，1,25(OH)2D3可能通過上調(diào)肝臟過氧化物酶體增殖物激活受體α、肝細胞核因子4α、載脂蛋白A5的表達抑制SREBP-1c表達，從而降低三酰甘油水平，改善IR[17]。

3.6SREBP-1c與ERS 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)具有合成、修飾蛋白質(zhì)，合成類固醇、脂質(zhì)、糖原，儲存鈣以及維持鈣穩(wěn)態(tài)等多種功能。細胞環(huán)境處于不利狀態(tài)(如氧化應激、自由基侵襲等)可引起從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到胞質(zhì)和胞核的信號傳導障礙，出現(xiàn)錯誤折疊與未折疊蛋白在腔內(nèi)聚集以及細胞內(nèi)鈣平衡紊亂的狀態(tài)，最終導致適應性存活或細胞凋亡，這一過程稱為ERS[50]。胎盤滋養(yǎng)細胞含有大量豐富的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，GDM孕婦的胎盤組織因高糖、炎性因子釋放等因素而呈現(xiàn)ERS狀態(tài)[19,51]。

SREBP-1c是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的膜蛋白，ERS可通過固醇調(diào)節(jié)級聯(lián)反應激活SREBP-1c的表達，導致脂質(zhì)合成增加，進而參與IR的發(fā)生[52]。房殿亮[53]研究發(fā)現(xiàn)，毒胡蘿卜素誘導的肝細胞ERS，SREBP-1c在蛋白和信使RNA水平的表達明顯增加，脂肪酸合酶和乙酰輔酶A羧化酶1活性增加，脂質(zhì)合成增多。在胰島β細胞中，高血糖誘導的ERS同樣能激活SREBP-1c表達，促進脂質(zhì)合成[54]。此外，子癇前期胎盤組織也呈現(xiàn)ERS的病理改變，胎盤SREBP-1c表達水平上調(diào)，脂肪合成增加[4]。目前，關于SREBP-1c 信使RNA及蛋白在GDM胎盤組織中表達情況的研究較少，根據(jù)已有研究推測，GDM胎盤組織中SREBP-1c基因及蛋白的表達可能升高，SREBP-1c表達增高，引起胎盤脂質(zhì)堆積，但與GDM的相關性有待進一步研究。

4 小 結

SREBP-1c與GDM的糖脂代謝異常存在一定相關性。TNF-α、瘦素、脂聯(lián)素、RBP-4、維生素D等GDM相關因子以及ERS可能通過SREBP-1c參與GDM的發(fā)生發(fā)展。目前，有關SREBP-1c與GDM的研究較少，SREBP-1c在GDM發(fā)生中的具體作用及機制尚不清楚，還需要進一步實驗研究的闡明。GDM患者產(chǎn)后仍存在持續(xù)的糖脂代謝紊亂，且存在遠期發(fā)生T2DM、高血壓和代謝綜合征的風險，若可通過監(jiān)測孕婦SREBP-1c的表達情況預測其發(fā)生GDM以及遠期發(fā)生T2DM的風險，將為GDM的診斷和隨訪提供新的理論依據(jù)。