極低出生體質量兒支氣管肺發育不良潮氣呼吸肺功能動態隨訪

鄭拉潔，蘇衛東，黃育丹

(溫州市中西醫結合醫院 溫州市兒童醫院新生兒科，浙江 溫州 325000)

與舊“支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)”不同的是，“新型BPD”更多的與肺泡、肺血管延遲發育有關，病理特點包括肺泡結構簡單化、毛細血管結構異型化、肺間充質細胞不同程度纖維增生[1-2]。雖然已有較多文獻闡述了那些存在“新型BPD”的早產兒早期肺功能異常表現，但對于這部分患兒不成熟肺的發育狀況及今后的修復情況卻了解甚少。本文通過對發展為BPD的極低出生體質量兒進行隨訪跟蹤，闡述了其對嬰兒期呼吸道疾病的影響及積極防治BPD的重要性。

1資料與方法

1.1基本資料

選取2017年2月至2018年2月入住溫州市中西醫結合醫院新生兒科的極低出生體質量早產兒286例為研究對象(胎齡<37周，出生體重為1 000～<1 500g)。剔除標準：①母親有吸煙病史；②各種先天畸形，如消化道及呼吸道畸形、復雜性先天性心臟病、染色體疾病、遺傳代謝性疾病；③嚴重腦損傷，如重度缺氧缺血性腦損傷、癲癇發作病情控制欠佳、Ⅲ度及以上顱內出血、腦室周圍白質軟化、嚴重膽紅素腦病；④中途放棄治療，出院時仍未脫氧者。本次共剔除38例，剩余248例在出院前1周內順利完成首次潮氣呼吸肺功能檢測。出院后矯正胎齡3個月時行第2次潮氣呼吸肺功能檢測，剔除測測前1～2周有呼吸道感染者4例，因重癥肺炎死亡3例，檢測過程失敗5例，共236例順利完成第2次潮氣呼吸肺功能檢測，詳細記錄各指標并進行分析研究。依據是否發展為BPD將236例患兒分為BPD組59例和非BPD組177例，其中再以病情程度將BPD組分為輕度組28例，中度組28例，重度組13例。所有研究對象的監護人均知情同意。

1.2支氣管肺發育不良的診斷

任何氧依賴[吸氧濃度(fraction of inspired oxygen，FiO2)>21%]超過28天的新生兒，BPD嚴重程度分級：①胎齡<32周，根據矯正胎齡36周或出院時需FiO2分為輕度(未用氧)、中度(FiO2<30%)、重度(FiO2≥30%或需機械通氣)；②胎齡≥32周，根據生后56天或出院時需FiO2及需氧濃度分為輕、中、重度[3]。急性呼吸窘迫綜合征(respiratorydistress syndrome，RDS)、新生兒壞死性小腸結腸炎(neonatal necrotizing enterocolitis，NEC)診斷標準均參考《實用新生兒學》[3]。動脈導管未閉(pediatric patent ductus arteriosus，PDA)診斷由常規篩查心臟B超確診。晚發型敗血癥(late onset sepsis，LOS)指在出生72小時后發生的敗血癥[4]。呼吸機相關性肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)指機械通氣48小時后至拔管后48小時內出現的肺部感染[5]。出院時宮外發育遲緩(extrauterine growth retardation，EUGR)指出院時生長發育指標在相應宮內生長速度期望值的第10百分位水平以下[6]。

1.3檢測方法

所有接受檢測的患兒均記錄體質量、身長及頭圍，由本院完全不了解患兒病史的專業醫師行潮氣呼吸肺功能檢測，患兒生命體征穩定，大氣吸入下經皮氧飽和度為90%以上。檢測儀器為德國JAEGER公司生產的Master Screen Paed肺功能儀。第1次在喂奶后安靜入睡下進行檢測，第2次在10%水合氯醛灌腸鎮靜下進行檢測。患兒處于仰臥位，頸部無支撐，選擇大小適合的面罩，輕扣于患兒口鼻上，選取5次(每次15～20次呼吸)最佳(呼吸曲線最平穩)檢測結果，取平均值。記錄各組患兒潮氣量(tidal volume，VT)，呼吸頻率(respiratory rate，RR)，呼吸峰流速(peak tidal expiratory flow，PTFE)，75%、50%、25%潮氣量時呼氣流速(TEF75、TEF50、TEF25)，達峰容積比(VPEF/VE)，達峰時間比(TPEF/tE)進行統計分析。

1.4統計學方法

2結果

2.1兩次生長指標檢測及一般情況

第1次檢測時體質量比較，重度組均較輕度組、中度組和非BPD組輕(t值分別-2.872、-2.087、-3.487，均P<0.05)；第2次檢測時體質量比較，重度組較非BPD組輕(t=-2.737，P<0.05)，其余生長指標比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩次檢測時各組患兒生長指標比較結果

注：與非BPD組比較，aP<0.05；與輕度組比較，bP<0.05；與中度組比較，cP<0.05；矯正胎齡(postmenstrual age，PMA)。

各組患兒一般情況顯示，各組患兒的絨毛膜羊膜炎、機械通氣、PDA、VAP和EUGR的發生率，及出生體質量、出生胎齡、用氧時間，經比較差異均有統計學意義(均P<0.05)。絨毛膜羊膜炎發生率比較，中度組、重度組較非BPD組、輕度組高；出生體質量比較，重度組均較其余三組低，中度組較非BPD組、輕度組低；胎齡比較，重度組均較中度組、輕度組、非BPD組小(t值分別為-1.862、-3.678、-6.242)，中度組、輕度組均較非BPD組小(t值分別為-5.010、-3.746)；機械通氣率比較，重度組較輕度組、非BPD組高(χ2值分別為6.850、23.819)，中度組、輕度組較非BPD組高(χ2值分別為11.996、6.000)；用氧時間比較，BPD組中的輕度組、中度組、重度組均較非BPD組長(t值分別為37.388、45.806、39.726)，重度組、中度組均較輕度組長(t值分別為12.263、10.947)，重度組較中度組長(t=2.811)，隨BPD程度加重用氧時間越長；PDA發生率比較，BPD組中的輕度組、中度組、重度組均較非BPD組高(χ2值分別為5.427、4.570、5.370)；VAP發生率比較，重度組較非BPD組高(χ2=8.157)；EUGR發生率比較，中度組、重度組均較非BPD高(χ2值分別為10.684、25.031)，重度組高于輕度組(χ2=7.299)，以上指標比較差異均有統計學意義(均P<0.05)。各組產期激素使用率、胎膜早破發生率、剖宮產率、男女比例、小于胎齡兒比例、1分鐘和5分鐘Apgar評分、RDS發生率、LOS發生率、NEC發生率比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表2。

表2 各組患兒一般情況比較

注：與非BPD組比較，aP<0.05；與輕度組比較，bP<0.05；與中度組比較，cP<0.05。

2.2各組第1次檢測潮氣呼吸肺功能指標情況

各組第1次檢測潮氣呼吸肺功能指標中，RR、PTEF、TEF75、TEF50、TEF25、VPEF/VE、TPEF/tE比較差異均有統計學意義(均P<0.05)，潮氣量(VT)各組間比較無統計學意義(P>0.05)。RR比較中度組、重度組均較輕度及非BPD組快(t值分別為3.556、5.869、5.555、8.069)，重度組較中度組快(t=8.069)；PTEF(t值分別為8.619、5.200、6.352)、TEF75(t值分別為12.343、7.240、10.547)、TEF50(t值分別為8.919、5.666、6.920)、TEF25(t值分別為5.634、3.761、4.861)比較重度組均較輕度組、中度組和非BPD組快，而非BPD組(t值分別為2.786、5.384、4.788、2.395)及中度組(t值分別為3.269、4.919、3.056、1.721)較輕度組快；VPEF/VE(t值分別為-5.067、-2.457、-9.725)、TPEF/tE(t值分別為-5.351、-2.566、-9.571)比較重度組均較輕度組、中度組和非BPD組低，中度組均較輕度組(t值分別為-2.852、-3.041)和非BPD組低(t值分別為-7.495、-7.195)，輕度組較非BPD組低(t值分別為-3.839、-3.301)，以上指標比較差異均有統計學意義(均P<0.05)，提示隨著BPD程度加重，下降越明顯，見表3。

表3 各組第1次檢測潮氣呼吸肺功能指標的比較結果

注：與非BPD組比較，aP<0.05；與輕度組比較，bP<0.05；與中度組比較，cP<0.05。

2.3各組第2次檢測潮氣呼吸肺功能指標情況

各組第2次檢測潮氣呼吸肺功能指標中，PTEF、TEF75、TEF50、TEF25、VPEF/VE、TPEF/tE比較差異均有統計學意義(均P<0.05)。重度組PTEF、TEF75、TEF50、TEF25、VPEF/VE、TPEF/tE與輕度組(t值分別為5.869、5.835、3.357、2.662、-2.962、-4.344)、中度組(t值分別為2.380、4.420、2.312、2.316、-2.963、-3.685)、非BPD組(t值分別為8.069、7.223、3.568、3.367、-4.764、-5.807)比較差異均有統計學意義(均P<0.05)，而非BPD組、輕度組、中度組各項指標比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表4。

表4 各組第2次檢測潮氣呼吸肺功能指標的比較結果

注：與非BPD組比較，aP<0.05；與輕度組比較，bP<0.05；與中度組比較，cP<0.05。

3討論

3.1 BPD的病理特點

早產打破了宮內正常發育的程序，使早產兒過早暴露于相對高氧的環境中，同時存在的一些危險因素，如絨毛膜羊膜炎、肺部感染、機械通氣、氧療等，也在肺功能障礙中扮演了重要角色[7]。支氣管肺發育不良是影響早產兒的一種嚴重慢性肺部疾病，病理異常表現在肺腺泡的異常發育(肺泡發育停滯)，彈性纖維異常沉積，異常的肺泡毛細血管生長，導致肺泡數量少，結構簡單化[1]，其均是導致這部分患兒肺功能異常的結構基礎，從出生至兒童時期甚至到青春期都存在氣道阻塞及氣道高反映的表現[8]。

3.2潮氣呼吸肺功能檢測結果分析

國外已有對在出院前有異常肺功能的患兒進行跟蹤隨訪研究，發現極早早產兒存在持續肺泡損傷，不管有無支氣管肺發育不良，均存在兒童時期的肺功能障礙[9]。本研究中顯示，胎齡及出生體質量均對早產兒是否發生BPD及BPD嚴重程度有明顯影響。雖然張偉等[10]對不同體質量新生兒潮氣呼吸肺功能特征研究發現體重越小肺功能障礙越明顯，但并未對造成肺功能影響的其他因素進行分析。目前尚無法明確支氣管肺發育不良時肺部的發育機制，也不清楚未成熟肺如何恢復。其他一些因素，如定植在人類泌尿生殖系統的某些微生物在特定條件下通過逆行上傳，引起絨毛膜羊膜炎，導致女性圍產期不良妊娠結局如早產、新生兒肺部感染等[11]，增加了其生后肺部的暴露損傷。有研究顯示母親患絨毛膜羊膜炎較未患絨毛膜羊膜炎者，早產兒發生BPD的風險高[12]。本研究顯示中、重度BPD患兒母親絨毛膜羊膜炎發病率明顯高于其余組，與其結論一致。Chen等[13]研究發現極低出生體質量兒存在持續PDA開放時，大量的左向右分流導致肺循環血量增加，引起肺水腫，肺順應性下降，造成持續的低氧血癥及高碳酸血癥，這部分患兒更容易發生BPD，與本研究結果一致；同時機械通氣率的增加、伴隨VAP發生率也相應增加；BPD患兒呼吸做功增加，救治過程中液體量的限制，利尿劑的使用，均使得患兒生長所需熱卡難以得到滿足，造成宮外發育遲緩[14]。

既往研究發現發展為BPD的患兒在出生1周左右氣道阻力就已經增加[15]，可能由于氣道上皮細胞增生肥大，后期暴露于高氧、機械通氣，合并白三烯、血小板活化因子等炎癥介質的釋放至纖毛受損，黏膜水腫，成為BPD患兒氣流受阻、氣道高反應的病理基礎。本研究中第1次檢測潮氣呼吸肺功能，體現氣道阻力的指標PTEF、TEF75、TEF50、TEF25比較提示，BPD程度越重，上述指標越快，同時為了維持氧合及清除二氧化碳潴留，呼吸頻率代償性增快，通過狹窄的氣道，氣流速度則越快，而輕度BPD患兒氣道狹窄程度尚不足以導致氣體流速增加。VPEF/VE、TPEF/tE則更能體現小氣道阻塞情況，隨著BPD程度加重，VPEF/VE和TPEF/tE下降明顯。

Ehrenkranz[16]認為，在BPD患兒中，生后兩年內的營養狀況直接影響今后的肺部發育，建議尤其在生后兩年內進行營養干預，以防止兒童時期出現的不良后遺癥。Filbrun等[17]發現，體質量增長理想的BPD患兒(>18g·kg-1·d-1)，肺功能指標有顯著改善[用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、0.5秒用力呼氣量(0.5 second forced expiratory volume，FEV0.5)、肺總容量(total lung capacity，TLC)和殘氣量/肺總量(residual volume/total lung capacity，RV/TLC)的Z評分比較]，再次說明了2歲內營養狀況與肺部發育具有顯著相關性。而Sanchez-Solis等[18]通過對71個早產兒生后6個月及1年時分別進行肺功能檢測，發現BPD患兒的肺功能較非BPD患兒低下[FVC，FEV0.5，25%、25%～75%肺容量時用力呼氣流速(forced expiratory flow，FEF)]，但生后兩年內無論存在BPD與否，這些患兒的肺功能都不存在追趕現象，卻與生長指標呈正比(身長)，其認為BPD患兒因頻繁使用糖皮質激素，可能存在影響身長，故研究結果顯示肺功能恢復與身長呈正相關，其認為最后發展為慢性阻塞性肺病的高危因素早已存在生命早期，同時指出到底是因為肺功能異常的患兒容易發展為BPD，還是肺功能異常是BPD的不良結局，目前無法得到明確答案。本研究進行追蹤隨訪發現，PTEF、TEF75、TEF50、TEF25、VPEF/VE、TPEF/tE比較，重度組仍較其余各組低下，其余指標各組間比較無差異，考慮隨患兒生長發育(第2次檢測時生長指標如體質量有一定追趕現象)，肺功能得到一定改善，同上述國外研究有相似之處。Vom等[19]發現早期患有BPD的孩子在學齡期及青少年期仍存在肺功能異常，狹窄的氣道口徑反應了肺功能損傷程度，在生后的最初幾年內，成了發展為哮喘的高危因素，一旦遭遇病毒侵入，氣道的狹窄程度更加嚴重，呼吸道疾病體現地更加危重。Rosane等[20]研究認為，隨著患兒長大，肺功能等得到一定改善，但肺的順應性仍較那些非BPD兒童低下，氣道阻力也相對較高，提示肺功能的結局似乎被從出生早產、生后的呼吸系統并發癥及臨床救治手段所決定。與其一致的是Yagli等[21]發現，BPD患兒肺部順應性隨年齡增長有改善，但到2～3歲時也只是同齡正常兒童的80%～90%。

3.3小結

本研究通過對發展成為BPD患兒肺功能進行隨訪研究，發現隨生長指標追趕生長極低出生體質量兒肺功能有所改善，但重度BPD患兒氣道阻塞程度仍較嚴重，這部分患兒發展為成年慢性肺部疾病的風險明顯增加，由于慢性肺部疾病能影響終身生命質量，故肺功能的跟蹤隨訪貫穿于終身，生命早期氣道功能下降的重要性才能得到重視，定期評估有利于其在兒童期、青春期，甚至終老年期肺部疾病的救治與護理。

[專業責任編輯：李小權]