IVIG聯(lián)合潑尼松預(yù)防嚴(yán)重KD患兒冠脈損害可行性分析

葉軍紅，陳 燁，朱香蘭

(1.長(zhǎng)興婦幼保健院兒科，浙江 長(zhǎng)興 313100；2.湖州市婦幼保健院兒科，浙江 湖州 313000；3.浙醫(yī)二院長(zhǎng)興分院兒科，浙江 長(zhǎng)興 313100)

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一種急性全身系統(tǒng)性血管炎癥疾病，多見于嬰兒和兒童，是發(fā)展中國(guó)家后天獲得性心臟病的主要原因[1]。目前主要的治療手段是靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)聯(lián)合阿司匹林緩解炎癥水平和降低冠狀動(dòng)脈損害的發(fā)生，但約有20%的患兒會(huì)出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱或回歸熱，而該類患兒有很高的冠狀動(dòng)脈病變(coronary artery lesion，CAL)風(fēng)險(xiǎn)[2]。糖皮質(zhì)激素是治療血管炎的理想選擇，但很多醫(yī)務(wù)工作者出于不良反應(yīng)的擔(dān)憂而不敢使用，同時(shí)早期日本學(xué)者就發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用潑尼松口服反而導(dǎo)致CAL發(fā)生率上升[3]，因此糖皮質(zhì)激素對(duì)KD的治療作用備受爭(zhēng)議。近年來(lái)學(xué)界提出糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG可能是預(yù)防CAL的有效手段，沈方方等[4]認(rèn)為免疫球蛋白聯(lián)合潑尼松能提高治療有效率并降低冠脈畸形的風(fēng)險(xiǎn)；Kobayashi等[5]隨之對(duì)免疫球蛋白聯(lián)合潑尼松治療的患兒進(jìn)行回顧性分析，同樣發(fā)現(xiàn)能明顯降低后遺癥的發(fā)生，推薦聯(lián)合療法可作為單純IVIG治療無(wú)效患兒的首選治療，但相關(guān)的研究國(guó)內(nèi)報(bào)道較少。為進(jìn)一步評(píng)價(jià)聯(lián)合療法對(duì)CAL的預(yù)防效果，本研究納入部分漢族患兒進(jìn)行對(duì)照分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2008年10月至2014年12月在長(zhǎng)興縣婦幼保健院及湖州市婦幼保健院住院治療的KD患兒，入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤12歲，性別不限；②符合美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(AHA)川崎病指南診斷標(biāo)準(zhǔn)，Kobayashi評(píng)分體系≥4分[5]；③患兒家長(zhǎng)了解研究?jī)?nèi)容并愿意配合隨訪，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)熱病程>9d或不伴發(fā)熱癥狀；②先天性心臟病、心律失常或冠脈畸形等病史；③發(fā)病前30d接受過(guò)糖皮質(zhì)激素(包括口服、肌注、靜脈注射或外用)或180d前接受過(guò)免疫球蛋白治療；④合并肝、腎、血液、免疫等系統(tǒng)和感染性疾病的患兒。符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患兒共132例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組68例和對(duì)照組64例，兩組人口學(xué)和病情資料組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組患兒人口學(xué)及病情資料比較

注：*中位數(shù)(四分位間距)。

1.2治療方法

①抗炎治療：對(duì)照組患兒靜脈注射人免疫球蛋白(國(guó)藥準(zhǔn)字S20003022，300mg/瓶)2g/kg，療程24h；阿司匹林分散片(國(guó)藥準(zhǔn)字H19980038，50mg/片)30mg·kg-1·d-1，發(fā)熱緩解后調(diào)整為3～5mg·kg-1·d-1再服用28d。試驗(yàn)組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上增加醋酸潑尼松龍注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字H37022910，5mL∶0.125g，)2mg·kg-1·d-1靜脈注射(總劑量不超過(guò)60mg)，分3次/d，5d后改為口服，劑量逐漸遞減至0.5mg·kg-1·d-1，C反應(yīng)蛋白(CRP)≤5mg/L時(shí)停藥，為減輕糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的胃腸道反應(yīng)，患兒同步給予西咪替丁片口服。②輔助治療：對(duì)于發(fā)熱時(shí)間超過(guò)24h或體溫正常后復(fù)發(fā)的患兒，可根據(jù)相關(guān)指南要求給予物理降溫、抗病毒等治療。

1.3評(píng)價(jià)方法

①影像學(xué)檢查：治療前和治療后1周、5周分別進(jìn)行影像學(xué)評(píng)價(jià)，所有患兒均由同一名高年資影像科醫(yī)師進(jìn)行二維超聲心動(dòng)圖(PHILIPS HD 11)檢查，以5歲以下患兒冠脈管腔直徑>3mm、5歲及以上>4mm、管腔直徑較臨近區(qū)域≥1.5倍或冠脈輪廓明顯異常為冠狀動(dòng)脈瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。選擇右冠脈近段(proximal right coronary artery，pRCA)，左冠狀動(dòng)脈( left main coronary artery，LCA)、左前降支(proximal left anterior descending artery，pLADA)進(jìn)行管徑測(cè)量，為平衡患兒身高、體重和體表面積的影響，冠脈內(nèi)徑采用標(biāo)準(zhǔn)化Z值進(jìn)行比較[7]。②不良反應(yīng)：用藥及隨訪期間定期復(fù)查生命體征、臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，記錄所有相關(guān)不良事件。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料使用“Kolmogorov-Smirnov”作正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位間距)表示，組間比較采用Mann WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般情況

所有患兒均順利接受治療，無(wú)患兒出現(xiàn)心力衰竭、休克或死亡，對(duì)照組有2例患兒因個(gè)人原因不能回院隨訪，兩組共有68例和62例患兒完成研究。治療后試驗(yàn)組[1d(0.5～1.5d)]發(fā)熱時(shí)間低于對(duì)照組[2d(1～4d)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=4.413，P=0.024)。用藥期間試驗(yàn)組出現(xiàn)1例血脂血糖升高，2例白細(xì)胞升高，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.41%(3/68)；對(duì)照組出現(xiàn)1例皮疹，不良反應(yīng)發(fā)生率為1.56%(1/64)，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.911，P=0.340)。

2.2冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率比較

入組后第1周和第5周試驗(yàn)組冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率均低于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表2。

表2兩組不同時(shí)點(diǎn)冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率組間比較[%(n/N)]

Table 2 Comparison of incidence of coronary artery aneurysm between two groups in different time points[%(n/N)]

2.3影像學(xué)比較

入組后第1周和第5周試驗(yàn)組pRCA、LCA、pLADA和Z值最大值均低于對(duì)照組，組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表3。

2.4 C反應(yīng)蛋白比較

入組后第1周試驗(yàn)組CRP水平低于對(duì)照組(P<0.05)，第5周兩組均恢復(fù)至正常水平，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表3不同時(shí)點(diǎn)冠脈二維超聲心電圖Z值比較

Table 3 Comparison of Z value in two-dimensional coronary echocardiography in different time points

注：數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位間距)表示。

表4不同時(shí)點(diǎn)CRP水平比較(mg/L)

Table 4 Comparison of CRP levels in different time points (mg/L)

3討論

3.1糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫球蛋白預(yù)防CAL的現(xiàn)況

臨床上KD的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為大劑量IVIG聯(lián)合阿司匹林口服，正規(guī)治療后患兒死亡率已經(jīng)顯著下降，但仍有3%～5%的患兒并發(fā)CAL，其中聯(lián)合治療無(wú)反應(yīng)型患兒更易發(fā)生CAL[1]。糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎及免疫抑制功能，廣泛應(yīng)用于多種血管炎的治療，但是激素對(duì)川崎病的治療效果一直是學(xué)界爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。我國(guó)學(xué)者對(duì)既往研究的治療數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析后認(rèn)為，標(biāo)準(zhǔn)治療方案+糖皮質(zhì)激素可減少IVIG再治療率和發(fā)熱天數(shù)，但未能顯著降低CAL的發(fā)生率[8]。Etoom等[9]也進(jìn)行了類似的研究，其采用的給藥方法是IVIG使用前高劑量甲基強(qiáng)的松龍30mg/kg靜脈注射，而且不篩選KD患兒，結(jié)果表明糖皮質(zhì)激素未能改善冠脈畸形的預(yù)后。然而，相關(guān)評(píng)論認(rèn)為Etoom等的治療療程、劑量和未進(jìn)行患兒篩選可能是陰性結(jié)果的主要原因，而對(duì)數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析也發(fā)現(xiàn)聯(lián)合療法對(duì)早期IVIG無(wú)應(yīng)答的患兒有一定療效[10]，因此篩選高風(fēng)險(xiǎn)人群和明確合適的治療方案是聯(lián)合療法成功與否的關(guān)鍵點(diǎn)。

3.2高危患兒篩選是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫球蛋白預(yù)防效果的關(guān)鍵因素

KD并發(fā)CAL的機(jī)制目前尚不清楚，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)在冠脈損傷的早期(疾病開始后7～9d)會(huì)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，隨后即被單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞(主要是CD8+T細(xì)胞)和漿細(xì)胞(分泌免疫球蛋白A)替代，冠脈內(nèi)膜彈力層破壞主要出現(xiàn)在此階段，急性期過(guò)后成纖維細(xì)胞增殖導(dǎo)致動(dòng)脈瘤形成，因此在不可逆的病理改變出現(xiàn)之前對(duì)炎癥和血管炎早期干預(yù)有重要的臨床意義。對(duì)單純IVIG無(wú)效的患兒通常在治療后24～48h才可識(shí)別，補(bǔ)救治療一般在確診后2～3d開始，極易導(dǎo)致CAL的發(fā)生，因此高危患兒識(shí)別是CAL預(yù)防的重點(diǎn)環(huán)節(jié)。小林評(píng)分是日本學(xué)者Kobayashi首先提出的川崎病患兒風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)，評(píng)分≥4分是初始IVIG無(wú)效的預(yù)測(cè)指標(biāo)，對(duì)日本裔兒童的預(yù)測(cè)敏感度和特異度達(dá)86%和67%，而中國(guó)兒童的預(yù)測(cè)效能尚未見大樣本研究。毛精英[11]認(rèn)為小林評(píng)分雖然可以預(yù)測(cè)中國(guó)KD患兒是否并發(fā)CAL，但能效不高；林蕓[12]則認(rèn)為付培培積分法更加適合預(yù)測(cè)IVIG無(wú)反應(yīng)型KD，敏感度達(dá)61.3%，確切的篩選手段有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究結(jié)果表明IVIG聯(lián)合潑尼松預(yù)防CAL效果明顯優(yōu)于IVIG單獨(dú)使用，更快緩解發(fā)熱癥狀。IVIG聯(lián)合潑尼松還可以降低血清炎癥因子水平，本研究中試驗(yàn)組CRP早期即可恢復(fù)，與冠狀動(dòng)脈損傷結(jié)果一致。本研究結(jié)果與Kobayashi等[5]研究之所以不同，可能性有以下幾點(diǎn)：①患兒病程較短(<3d)，對(duì)血管炎癥的控制如果能在血管重塑之前，治療效果會(huì)更明顯[13-15]；②激素的使用方法不同，雖然KD是一種自限性疾病，但對(duì)于未經(jīng)治療的患兒發(fā)熱時(shí)間可能超過(guò)2～3周，而潑尼松的半衰期只有3h，Kobayashi等[5]認(rèn)為糖皮質(zhì)激素的療程應(yīng)該超過(guò)血管炎癥最長(zhǎng)時(shí)程，因此本研究激素平均療程約為3周；③適用人群的選擇，本研究基于小林評(píng)分選擇高危患兒作為受試對(duì)象，表現(xiàn)出明顯的治療優(yōu)勢(shì)。

3.3糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫球蛋白的不良反應(yīng)分析

本研究用藥過(guò)程中觀察到最主要的不良反應(yīng)是白細(xì)胞升高，而且主要出現(xiàn)在試驗(yàn)組，與既往報(bào)道的糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)一致，但患兒均在停藥后恢復(fù)。其他激素可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)(如細(xì)菌感染、血栓栓塞、骨礦物質(zhì)流失、股骨頭壞死和眼底損害)[15]由于樣本量較小且隨訪時(shí)間較短，研究中未有發(fā)現(xiàn)，但激素在兒童應(yīng)用的安全性是該療法最大的顧慮，值得更多研究關(guān)注。

綜上所述，IVIG聯(lián)合潑尼松有助于高危KD患兒CAL的預(yù)防，而且安全性良好，但合適的人群需要更多的研究證實(shí)。

[專業(yè)責(zé)任編輯:孫 新]