AI能否替代活體生命研究

張田勘

大凡知名學術機構和媒體，都要在年終評選當年有影響力的科學成果或大事件。去年年底，加拿大的《科學家》雜志（The Scientist）評選出了2018年7大科學進步，其中一項就獨具慧眼，選中了生物虛擬研究。

2018年7月，美國約翰·霍普金斯大學的毒理學家托馬斯？哈通（Thomas Hartung）團隊發表了一項研究，他們收集了1萬種化學物質，利用人工智能（AI）系統對數據庫中的化學物質進行了86萬次測試，繪制了分子結構與特定毒性類型之間以往并未知曉的關系，如其可能對眼睛、皮膚或DNA造成的影響。最終結果顯示，利用計算機測試得到的毒性準確率為87%，而使用動物再次進行測試的正確率則為81%。

物質的毒理試驗過去是用動物，主要是小鼠、大鼠或兔子等，甚至要用非人類靈長類動物試驗。但是，現在用智能軟件就能替代動物毒理試驗，甚至結果更好。因此，《科學家》雜志把它選為2018年的科學進步之一，并冠之以動物虛擬研究。

準確地說，應當是生物虛擬研究，它是除了人、動植物和微生物之外的關于生物醫學和生命科學的研究。涉及生物醫學的研究可以分為兩大類，即生物虛擬研究和生物（醫學）研究。前者區別于傳統的生物醫學研究，采用大數據、深度學習、數理邏輯等進行虛擬研究，后者則是傳統的生物醫學研究，包括人、動植物和微生物的研究。

3R原則早就成為生物醫學領域的共識。3R（replancement、reduction、refinement）即替代、減少和優化，提倡用無知覺材料代替動物、通過各種方式提高實驗精度以減少動物使用量和優化動物體征，以實現相對準確的實驗數據。哈通團隊開發的軟件在毒性測試方面已經完勝動物，似乎表明AI已經可以實現對動物的替代。

虛擬生物醫學研究只是提供了一種新型的當然也是可以減少動物實驗的研究方式，但并不能完全替代動物試驗，更不可能取代人體和臨床試驗。

人們對疾病和生命現象的研究和認知都猶如盲人摸象，只是在某個局部有一些了解，對全局和總體，以及處于存活狀態下的生命現象和本質并不能全面復盤和摸擬，因而需要用多種手段進行研究，才能把整個事物或全局的畫面拼接起來，全面和立體地認識疾病和生命現象。

之所以需要通過虛擬生物研究、動物研究和人體研究進行互補，是因為每一種研究手段都尺有所長，寸有所短。在利用大數據和算法方面，人工智能當然有優勢，但是，在對活體生命進行研究方面，人工智能也存在短板，例如涉及較復雜的損傷評估時，包括某種化學品是否會致癌或影響生育，人工智能就不可能替代動物測試。

同時，在更為復雜的生命現象和疾病發生、病理、治療方式、藥理探討和藥物研發等方面，動物試驗顯然又優于人工智能，因為動物試驗可以從生命活體、組織器官，以及微觀的分子反應、細胞通道、藥物和免疫分子的受體激活等進行觀察和研究，獲得真實認知。如HIV對活體免疫T細胞的附著并借助CD4分子進入T細胞，以及青蒿素的藥理作用，是先在小鼠身上觀察到青蒿素是通過對瘧原蟲表膜線粒體等的功能進行干擾，首先作用于食物泡膜、表膜、線粒體，其次作用于核膜、內質網，對核內染色質也有一定的影響，最終導致蟲體結構的全部瓦解，而不是過去所認為的是干擾瘧原蟲的葉酸代謝而殺滅瘧原蟲。

動物試驗也不能替代人體試驗，每種藥物和療法在動物試驗之后還需要進行1期～4期臨床試驗。因為，人和動物盡管有很大的相似性，但還是有一些差異，即便是對非人類靈長類動物，如獼猴所做的試驗結果也不能直接應用于人體，還必須經過人體試驗獲得結果后才能用于人體和臨床。

更進一步，即便是人體試驗和臨床試驗，也只是局限于一種角度來認識疾病和生命現象，并不能代替更全面和符合實際情況的真實世界研究（Real World Study，RWS）。現代醫學之所以能取得今天的成就并為世界各國廣泛認同，是因為遵守試驗證據，而循證醫學有兩個金標準證據，一是多個隨機雙盲對照試驗（RCT）的系統評價（SR），即系統綜述或薈萃分析;二是單個樣本（病例）量足夠大的隨機對照試驗，這兩者是證明某種診療方法有效性和安全性的最可靠證據。

但是，在今天這種醫學和醫療研究的金標準也受到了懷疑，因為它并非完全是真實情況的反映。隨機雙盲對照試驗需要選擇病例，并且需要使用對照組和安慰劑，因此并非是一種真實世界研究。

而真實世界研究是起源于實用性的臨床試驗，采用的是真實世界證據（real-world evidence，RWE），即在現實醫療環境中，通過優化分析多種途徑來源的數據而獲得的證據，在較大的樣本量基礎上，根據患者的實際病情和意愿選擇治療措施，開展長期評價，并注重有意義的結局治療。

因此，真實世界研究既源于傳統的循證臨床研究，但是又在循證研究以外的多種數據和資料中挖掘更多信息，采取非隨機、開放性、不使用安慰劑的研究。

這樣的說法似乎比較模糊和抽象，讓人難以區分隨機雙盲對照試驗和真實世界研究。一個簡單但也并非完全貼切的比較是，隨機雙盲對照試驗是在一種理想狀態下釣魚，如在一個魚塘中垂釣，魚塘就是一個高度控制的人工環境;但真實世界研究是在現實中釣魚，是真實的江河湖泊，是一種沒有受到人為控制的自然環境。或者簡單地說，隨機雙盲對照試驗是擺拍，真實世界研究是在對象不知情的情況下的自然拍攝。

因此，真實世界研究是在臨床真實條件與現實環境下，比較和選擇不同醫療手段的過程，是在實際醫療環境中對具體醫療干預和實際操作及其結果所開展的評估研究。正因為這一點，相當多的專業人員認為，真實世界研究獲得的結果比隨機雙盲對照試驗得出的結果更為真實，更接近現實和自然情況，也更能反映實際情況、疾病的真實機理和過程，以及事物的本質。

由于真實世界研究獲得的結果更貼近現實生活和實際情況，2016年12月美國國會通過了《21世紀治療法案》，明確指出真實世界研究可用于擴展已獲批藥物的適應證。在臨床實踐中，常存在超適應證用藥的情況，收集并分析這些數據可探究藥物在尚未獲批的疾病及人群中的療效，進而為上市后藥物擴大適應證提供可能。

但是，這只是真實世界研究的一個特點，實際上，還是有更多的研究者和研究結果表明，隨機雙盲對照試驗和真實世界研究是一種互補的關系。

至少它們在研究證據的證明力上面是平等的。只是它們是研究和觀察世界、探索疾病和生命的不同方式，能從各自獨特的角度為人們提供對疾病的認識。