以急性壞死性腸炎收入院的嬰兒牛奶蛋白過敏4例

李偉

近年來，我國嬰幼兒食物過敏性疾病發生率有明顯上升趨勢，國內學者的統計結果顯示，我國2歲以下兒童食物過敏的發生率為5.5%～7.3%[1]?，F在普遍認為，全食物致敏原蛋白不僅作用于胃腸道黏膜，也可能作為生物活性物質被全身吸收[2]。牛奶是嬰幼兒最常接觸和致敏的抗原，故在食物過敏中以牛奶蛋白過敏(cow′s milk protein allergy，CMPA)最為常見。CMPA是指由一種或幾種牛奶蛋白引起的異常免疫反應，從而出現生理功能紊亂和/或組織損傷，引發一系列的臨床癥狀。通?？衫奂捌つw、消化系統、呼吸系統等。對于嬰幼兒這一特殊群體，腸道黏膜屏障破壞、腸道通透性增加、口服不耐受等因素均可使其患CMPA的風險增加[3]，且臨床表現多種多樣，往往沒有特異性，與以消化道癥狀為主要臨床表現或炎癥反應重的疾病很難鑒別，常被誤診為壞死性小腸結腸炎或膿毒癥[4]，給診斷帶來困難，甚至造成不良后果。已有研究顯示，CMPA是影響嬰幼兒生長發育的主要因素之一[5]。 筆者報告4例以急性壞死性腸炎收入院的CMPA，以提高我們對嬰兒CMPA的認識。

1 資料與方法

1.1一般資料2013年6月至2016年6月在天津市兒童醫院消化科以急性壞死性腸炎收住院并最終診斷CMPA患兒4例，其中男3例，女1例，發病日齡為(54.7±22.2)d。本研究得到了天津市兒童醫院醫學倫理委員會批準。患兒近親屬簽署了知情同意書。

1.2方法對4例患兒病史資料、臨床表現、實驗室檢查結果及治療轉歸進行回顧性總結與分析，并隨訪6～12個月。C反應蛋白(CRP)采用免疫比濁法測定，血白細胞介素-6(IL-6)采用電化學發光法測定，牛奶蛋白特異性免疫球蛋白E(IgE)采用免疫印跡法測定。

1.3CMPA診斷標準通過仔細詢問病史，結合查體及輔助檢查，對于曾有過明確的速發或致死性的過敏反應，且血牛奶蛋白特異性IgE陽性患兒，可以不必行食物激發試驗直接診斷。否則，需要在醫療監視下行食物激發試驗確診或排除牛奶蛋白過敏[6]。

2 結果

2.1病史資料生產史：4例均為足月順產或剖宮產；有濕疹史者2例；喂養史:混合喂養2例(配方奶為主)，完全配方奶粉喂養2例；有一級親屬過敏史者(包括食物過敏、過敏性鼻炎、哮喘等) 2例。

2.2臨床表現消化系統：4例均有消化系統癥狀，表現為嘔吐、腹瀉、腹脹或便血，伴有頻繁陣發性哭鬧2例，拒乳1例，1例出現體質量不增及生長發育遲緩。皮膚損害：2例存在蕁麻疹或濕疹，其中1例為進食普通配方奶后2 h內出現蕁麻疹。呼吸系統：1例合并支氣管肺炎。2例出現中重度脫水，2例伴有發熱或低體溫、精神弱(表1)。

表1 牛奶蛋白過敏4例臨床表現

2.3輔助檢查腹部影像學檢查：2例腹部超聲提示門靜脈積氣；2例立位腹平片提示小腸腸管擴張充氣、可見氣液平，腸間隙增寬；其中1例腹部CT平掃提示小腸腸管管壁增厚、積氣，部分腸管擴張積液，腸系膜腫脹，盆腔少量積液。實驗室檢查：2例血牛奶蛋白特異性IgE陽性，嗜酸粒細胞計數(1.80～2.1)×109/L，比例均大于5%；2例血牛奶蛋白特異性IgE陰性，嗜酸粒細胞計數(0.25～0.36)×109/L，比例2%～4%；血常規白細胞(27.9±3.2)×109/L；血小板計數(563±48)×109/L；血IL-6 0.43～34.67 μg/L； CRP 21～165 mg/L；血白蛋白(34±9)g/L，轉氨酶均正常； 4例患兒血培養檢查均為陰性，2例行腰穿腦脊液檢查未見異常。1例大便常規鏡檢陰性，3例便常規潛血呈陽性或弱陽性，鏡檢：紅細胞(0～5)個/高倍視野，白細胞(3～6)個/高倍視野，未見膿細胞，4例培便養均為陰性，其中2例糞便鈣衛蛋白<50 μg/g(正常值范圍)，另外2例糞便鈣衛蛋白為65～231.1 μg/g。3例血氣分析提示代謝性酸中毒，其中2例為重度代謝性酸中毒伴電解質紊亂。

2.4治療及轉歸入院時均符合急性壞死性腸炎診斷,雖然血常規提示白細胞明顯增高，但其中2例血常規提示嗜酸性粒細胞明顯增高，余2例臨床無明顯感染中毒癥狀，故入院后均未予常規抗生素治療，給予禁食、靜脈營養、酌情糾正內環境紊亂、補充維生素K1、止血、胃腸減壓及對癥支持等治療，住院5～7 d，消化道癥狀較前好轉，復查腹部影像學檢查未見異常，給予深度水解蛋白奶粉或氨基酸奶粉喂養，進食量由少到多，配比濃度由稀釋逐漸過渡至正常濃度。4例患兒均于治療1～2周內癥狀明顯好轉或消失，住院2～3周，各項炎癥指標基本恢復正常。

2.5臨床隨訪出院后均囑嚴格回避牛奶蛋白，繼續服用深度水解蛋白奶粉或氨基酸奶粉，遵醫囑門診隨訪，每3～6月隨訪一次，均隨訪至患兒12月齡以上。其中2例未再出現過敏癥狀，余2例中，1例擅自停用低敏配方奶并給予普通配方奶喂養后奶粉后再次出現腹瀉、嘔吐或濕疹，再次回避牛奶蛋白喂養治療后癥狀好轉，1例因誤服含牛奶蛋白成分的藥物后再次出現便血，且臨床表現較前明顯加重，于出院后3月余再次住院治療。

3 討論

CMPA 臨床表現多樣，常多器官受累。根據介導機制不同，牛奶蛋白過敏可分為IgE介導型及非IgE介導型。曾有研究將兩型患兒進行對比發現，二者最常見的臨床表現均為皮膚損害，特別是蕁麻疹及血管神經性水腫，其次是胃腸道表現，如嘔吐、腹瀉等[7]，罕見病例可有嘔血表現[8]，亦可表現為不明原因的缺鐵性貧血[9]。呼吸系統可出現反復咳嗽、喘息等，嚴重時可出現過敏性休克。因臨床表現不具特異性，容易導致誤診及漏診，故當同時出現累及兩個及以上系統的非典型臨床癥狀時,應高度懷疑CMPA。對于疑似CMPA患兒，可行相關實驗室檢查幫助診斷，包括皮膚點刺試驗(SPT)、斑貼試驗(APT)、食物激發試驗、血清特異性IgE(sIgE)測定、血清特異性IgG(specificIgG，sIgG)測定以及相關內鏡檢查等。目前臨床應用較多的是sIgE測定，然而，sIgE雖特異度高，但靈敏度低，且以消化系統表現為主的CMPA患兒，通常是非IgE 介導的食物過敏反應，故當sIgE測定結果為陰性時，需要進行食物激發試驗確診。有研究發現，對于所有兒童，當sIgE ≥15 kU/L 時，陽性預測值≥ 95%；對于≤ 2 歲兒童，當sIgE ≥ 5 kU/L 時，陽性預測值≥95%[10]。

目前國內外多部指南都提出，雙盲安慰劑對照口服食物激發試驗(double-blind placebo-controlled food challenge，DBPCF)是診斷食物過敏的金標準[11]，但臨床操作中要做到完全模擬的安慰劑難度非常大，故目前應用較多的是開放性口服食物激發試驗(open food challenge，OFC)。本文4例患兒，其中有1例有明確的速發性過敏反應，進食普通配方奶2 h內出現過敏癥狀，且血牛奶蛋白特異性IgE陽性，未行食物激發試驗診斷為CMPA，其余3例行開放性口服食物激發試驗呈陽性。進行激發試驗時，牛奶初始量以不能引起癥狀的小劑量開始，通常將1滴牛奶滴在病人嘴唇，激發的牛奶量逐漸增加為0．5、1．0、3．0、10、30、50、100、200 mL，而每次增量間隔時間一般為20～30 min，且應根據不同病人病史或懷疑的過敏類型來確定。在激發過程中，應密切監測并記錄相關癥狀，當激發試驗出現陽性癥狀時，即可確診牛奶過敏。若未能誘發出癥狀，醫生應指導家長離院后繼續觀察兒童表現至少72 h，并仔細記錄癥狀，以免漏診遲發型CMPA[12]。然而，我們必須考慮到牛奶蛋白激發試驗可能會出現假陽性，可能的因素有：(1)在進行口服激發試驗過程中，由于其他人員無意中給患兒進食了其他食物而出現過敏癥狀；(2)在進行口服激發試驗之前，因回避可疑食物而喪失了短時口服耐受能力，導致在操作過程中出現了一些既往未曾出現的速發型過敏癥狀[13]。另外，激發試驗的難以重復性，亦可影響激發試驗的結果。因此，本文3例行食物激發試驗患兒，均在醫院由專業醫生監督指導下嚴格進行，且行激發試驗前對家長進行了詳細的宣傳教育，盡可能避免了假陽性的產生。

此外，對4例患兒均進行了糞便鈣衛蛋白檢測。鈣衛蛋白，是中性粒細胞胞質重要的組成成分，在炎癥、腫瘤、免疫調節、衰老等過程中發揮著重要的作用，其主要由中性粒細胞、巨噬細胞等分泌產生，并分布在人體的細胞、組織以及體液中，故在人體的血漿、尿液、糞便、唾液、滑膜液、腦脊液以及結腸黏膜組織活檢中均可被檢測到[14]。鈣衛蛋白在糞便中分布均勻，性質穩定，結合糞便鈣衛蛋白避免了全身炎癥的影響，故明顯優于血清學檢查。有研究顯示，在腸道炎癥時，糞便中的鈣衛蛋白水平可上升到血漿中鈣衛蛋白水平的6 倍以上[15]。研究表明，糞便鈣衛蛋白與腸道炎癥反應有明顯的相關性[16]。本研究中4例患兒均診斷CMPA ，亦屬于腸道炎癥一種，故糞便鈣衛蛋白增高亦支持診斷。

牛奶蛋白過敏因可累及多系統，且癥狀無特異性，需要與一些疾病鑒別，尤其是消化系統疾病。本文4例患兒，以腹瀉、嘔吐、腹脹、便血等為主要臨床表現，腹部影像學提示存在小腸腸管擴張充氣，可見氣液平、腸間隙增寬，腸壁或門靜脈積氣，實驗室檢查炎性指標均明顯升高，故于門診就診時均誤診，以急性壞死性腸炎診斷收住院治療。但是，入院后查患兒外周血嗜酸性粒細胞及炎性指標明顯增高,便常規及便培養無陽性發現,2例糞便鈣衛蛋白增高，在無常規使用抗生素治療,而是給予禁食、回避牛奶蛋白等治療后,患兒臨床癥狀明顯好轉,各項炎癥指標趨于正常。

因CMPA可致兒童期乃至成人期患其它過敏性疾病 ，故其預防及診治至關重要。首先應做好初級預防，對一級親屬中有過敏史者，在產前，積極進行健康宣傳教育，告知回避飲食的重要性。產后，則應大力倡導母乳喂養，誘發免疫耐受。對于確診CMPA病例，嚴格回避牛奶蛋白給予低敏配方奶粉喂養是最重要的治療措施。目前臨床應用的主要有4種：部分水解蛋白配方(partially hydrolyzed formula,pHF)、深度水解蛋白配方(extensively hydrolyzed formula,eHF)、游離氨基酸配方(amino acid formula，AAF)和豆蛋白配方(soyformula，SF)。水解蛋白配方，是將牛奶中的蛋白進行酶切水解，后再加熱超濾，所包含的肽類95%以上是分子質量低于3 000D 的短肽，更有利于消化吸收[17]。對CMPA患兒，深度水解蛋白奶粉應為首選,應給予深度水解蛋白奶粉或氨基酸奶粉喂養至少6個月或者到9～12月齡，多數CMPA可隨年齡增長而出現耐受，有資料顯示，到3歲時有75%以上、到6歲時有90%以上的CMPA患兒都能耐受牛奶蛋白，故通常建議每3～6個月隨訪1次，當出現免疫耐受時，可經部分水解蛋白奶粉過渡至普通牛奶配方[18]?？诜庖忒煼唇o予已經確診CMPA的病人進食牛奶，且牛奶量逐漸增加，能夠有效的降低過敏反應發生的頻率及嚴重程度，從而逐漸達到免疫耐受。但是，由于高過敏反應發生率及可能發生的過敏性反應，此療法必須在臨床醫生及監護人的嚴格監督下進行[19]。

綜上所述，對于以消化系統癥狀起病的小嬰兒，伴有血白細胞、IL-6、CRP等炎癥指標及嗜酸粒細胞增高、腹部影像學檢查有陽性發現者，臨床符合急性壞死性腸炎診斷，尤其同時伴有皮膚損害或一級親屬有過敏史者，應在積極尋找感染證據及病原的同時，第一時間完善血牛奶蛋白特異性IgE檢查，并動態監測患兒各項炎性指標、嗜酸粒細胞計數、便常規、便培養等化驗指標，做好鑒別診斷，必要時行食物激發試驗確診或排除CMPA，以避免濫用抗生素及誤診的發生，減輕患兒不必要的痛苦及家長的經濟負擔。