小劑量右美托咪定在重癥病人中抗譫妄和降低應激水平的作用

孟文勤

重癥監(jiān)護病房(ICU)各種侵入性診療操作和原發(fā)病等引起的身體不適，以及病人對疾病預后或病房環(huán)境恐懼的心理負擔等往往導致病人常處于長時間高應激狀態(tài)環(huán)境中，嚴重時可妨礙臨床治療，甚至導致不良預后[1-2]。因此合理適度的鎮(zhèn)靜不但能夠降低心理負擔，消除臨床不良事件隱患，還可以降低病人機體應激反應水平，減少譫妄發(fā)生，從而改善預后[3-4]。右美托咪定是一種新型α2受體激動劑，具有高效性和高選擇性，在鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮和抑制交感神經(jīng)興奮性中均具有良好的效用[5-6]。且相比于其他鎮(zhèn)靜藥物，右美托咪定具有起效時間短，可喚醒，病人配合度高，臨床適用范圍廣，不良反應少等特點[7]。本研究通過研究右美托咪定對重癥病人機體應激反應的影響以及其對控制譫妄的效果，旨在為臨床右美托咪定的推廣應用提供一定的理論支持。

1 資料與方法

1.1一般資料連續(xù)性納入自2015年10月至2016年6月內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院ICU收治的危重病人112例，采用隨機、對照、單盲的方法將病人分為觀察組(56例)和對照組(56例)。入選標準：①年齡≥18周歲；②急性生理與慢性健康(APACHE Ⅱ)評分≥15分；③須接受鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療，且預計時間超過24 h；④預期生存時間≥48 h；⑤病人本人或近親屬自愿接受本研究，且簽署知情同意書。排除標準：①合并顱內(nèi)原發(fā)病、癡呆或其他嚴重中樞疾病；②合并精神或心理疾病；③長期服用抗抑郁藥物、酗酒或合并嚴重肝腎功能損傷；④血流動力學不穩(wěn)；⑤鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛過程中出現(xiàn)嚴重藥物反應或鎮(zhèn)靜效果不佳，必須更換鎮(zhèn)靜藥物。觀察組和對照組一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)過內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會批準通過。

1.2治療方法所有病人入室后均常規(guī)建立心電監(jiān)護，維持血流動力學穩(wěn)定，積極治療原發(fā)病、并存癥和并發(fā)癥。所有鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛病人均常規(guī)建立深靜脈通路，兩組均給予瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號80A09121)0.5～1 μg·kg-1·h-1靜脈泵入作為基礎鎮(zhèn)痛藥。觀察組給予右美托咪定1 μg/kg(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號1707111)負荷劑量10 min靜脈泵入后，根據(jù)鎮(zhèn)靜程度給予0.2～0.7 μg·kg-1·h-1小劑量維持泵入。對照組給予咪達唑侖(江蘇恩華藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號60718)0.01～0.05 mg/kg負荷劑量5 min靜脈泵入后，根據(jù)鎮(zhèn)靜程度給予0.02～0.1 mg·kg-1·h-1維持泵入。

表1 兩組重癥病人一般臨床資料比較

1.3觀察指標一般資料比較包括年齡、性別、并存疾病、入ICU原因及APACHE Ⅱ評分等。鎮(zhèn)靜效果評估參考RASS評分，目標鎮(zhèn)靜效果為-2～0分。譫妄評估采用CAM:ICU評分標準，每隔4 h評估一次。鎮(zhèn)靜開始后每隔6 h留取靜脈血4 mL，離心后留取血清檢測皮質(zhì)醇濃度。同時記錄鎮(zhèn)靜過程中不良反應發(fā)生率。

2 結果

2.1兩組鎮(zhèn)靜效果比較相比于對照組，觀察組達到目標鎮(zhèn)靜時間更長(P=0.038)，但譫妄發(fā)生率更低(P=0.010)，首次譫妄出現(xiàn)時間更晚(P<0.001)，譫妄持續(xù)時間更短(P<0.001)，停藥后喚醒所需時間更短(P<0.001)。見表2。

2.2兩組血清皮質(zhì)醇濃度比較鎮(zhèn)靜開始后前12 h兩組血清皮質(zhì)醇濃度差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但觀察組第18小時(P=0.001)及第24小時(P<0.001)血清皮質(zhì)醇濃度低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義。見表3。

2.3兩組重癥病人不良反應比較觀察組呼吸抑制發(fā)生率低于對照組(P=0.018)，其余差異無統(tǒng)計學意義。見表4。

表4 兩組重癥病人不良反應比較/例(%)

3 討論

鎮(zhèn)靜是ICU極為重要的組成部分，其不但可以降低病人焦慮、恐懼等不良情緒，合理的鎮(zhèn)靜還是保證病人舒適度，降低不良事件發(fā)生率，確保治療安全的最基本環(huán)節(jié)[7-10]。因此，理想的鎮(zhèn)靜藥物需滿足起效快，不良反應少，半衰期短，效應可預測性等特點。目前臨床常用的鎮(zhèn)靜藥物主要包括異丙酚和苯二氮類等，應用異丙酚容易降低腦血流量，降低顱內(nèi)灌注壓力，同時還具有抑制呼吸功能，降低血壓，心動過緩等副作用[11-13]；而苯二氮類的代表藥物咪達唑侖雖然具有起效快，鎮(zhèn)靜效果好，以及順行性遺忘作用，但大劑量應用時容易導致血壓心率下降，對于老年病人等代謝下降或呼吸功能障礙病人還具有呼吸抑制風險，且長時間應用容易導致藥物蓄積、耐藥性，甚至神經(jīng)安定藥惡性綜合征[14-16]。因此，臨床急需在保證鎮(zhèn)靜效果的同時，最大限度降低藥物不良反應的新型鎮(zhèn)靜藥物。

本研究結果提示，相比于咪達唑侖，右美托咪定可以有效降低重癥病人譫妄發(fā)生率，且譫妄持續(xù)時間更短，這主要是由于右美托咪定是一種新型的高效高選擇性α2腎上腺受體激動劑，區(qū)別于其他藥物，右美托咪定鎮(zhèn)靜具有可喚醒性，從而使病人鎮(zhèn)靜更加接近生理的睡眠-覺醒周期，避免睡眠周期破壞所導致的譫妄發(fā)生[17-18]。此外，其還可以通過激動α2C受體起到鎮(zhèn)痛效果，且與阿片類藥物具有協(xié)同作用，從而降低病人對阿片類或其它鎮(zhèn)靜藥物的需求量，降低此類藥物所導致的譫妄發(fā)生[19-21]。本實驗結果發(fā)現(xiàn)，相比于咪達唑侖其呼吸抑制發(fā)生率更低，這主要是由于不同于苯二氮類藥物，右美托咪定不作用于大腦皮層，不需要激活GABA系統(tǒng)，因此對呼吸功能副作用輕微。此外值得注意的是，雖然差異無統(tǒng)計學意義，但右美托咪定心動過緩和低血壓的發(fā)生率高于咪達唑侖，其主要機制是右美托咪定具有降低交感神經(jīng)興奮性的作用，且盡管其具有高選擇性，但仍具有一定的α1受體的激動效應。

表2 兩組重癥病人鎮(zhèn)靜效果比較

表3 兩組重癥病人血清皮質(zhì)醇濃度比較

在有效鎮(zhèn)靜的同時，右美托咪定還可以通過抑制腎上腺素的釋放，從而起到一定的鎮(zhèn)痛效果，同時還可以降低交感神經(jīng)張力，增加副交感神經(jīng)傳出，抑制兒茶酚胺的釋放[22-24]。以上途徑均可以有效降低機體應激反應，皮質(zhì)醇是反映機體應激反應強弱非常敏感的指標，機體各種不良因素刺激均會引起皮質(zhì)醇的分泌，且其血清含量與不良刺激強度及維持時間正相關[25]。本研究結果提示相比于咪達唑侖，右美托咪定可以有效降低血清皮質(zhì)醇濃度，提示右美托咪定在抑制機體應激反應方面優(yōu)于咪達唑侖。

綜上所述，右美托咪定在減少重癥病人譫妄發(fā)生和降低機體應激反應方面作用明顯，值得進一步研究推廣。但本文為單中心小樣本的研究，且目前右美托咪定抗譫妄機制尚不是十分明確，仍需進一步深入研究。