抗非小細胞肺癌藥物奧希替尼研究進展

饒曉明，李海燕，李凱

奧希替尼(Osimertinib，TagrissoTM，AZD9291)是阿斯利康公司研發的一種口服第三代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)[1]。2017年3月30日被FDA完全批準上市[2]，此前2015年11月13日被FDA加速批準上市[3]，所謂加速批準是指FDA可以根據應答率等替代終點來批準某個用于治療臨床需求未滿足的重大疾病的藥物上市[4]。奧希替尼主要針對EGFR T790M基因突變的非小細胞肺癌(NSCLC)，該突變常常發生在對第一、第二代EGFR-TKI耐藥的病人中[5]。2015年11月13日，FDA基于奧希替尼在EGFR T790M 突變陽性的NSCLC病人中的兩項II期臨床試驗，即實驗腫瘤反應率和反應持續時間的結果而加速批準其上市[4]。奧希替尼的推薦劑量為80 mg/d，除非病人有不可接受的毒副作用或者病情發生進展，可空腹或與食物同服，對于有吞咽困難的病人，奧希替尼可溶于約50 mL的水中后迅速服用。中國食品藥品監督管理局(CFDA)于2017年3月22日批準奧希替尼上市申請[6]，距其全球首次上市僅僅1年4個月左右，為EGFR T790M基因突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC病人提供了一個更好的選擇，可進一步改善該類病人的預后。本文就奧希替尼的作用機制、研究歷程、藥效學、藥動學、不良反應，耐藥機制進行綜述，促進廣大醫藥工作者對其的進一步認識。

1 作用機制

奧希替尼的分子式：C28H33N7O2，化學名：N-[2-[2-(二甲胺基)乙基-甲氨基]-4-甲氧基-5-[4-(1-甲基吲哚-3-yl) 嘧啶-2-yl]氨基]苯基]prop-2-烯酰胺[3]，結構式如圖1所示[5]。奧希替尼結構中含有丙烯酰胺基，能夠與EGFR基因催化域的ATP結合位點邊緣C797結合，形成不可逆的共價鍵，從而抑制癌細胞的增殖。EGFR結合位點包含L858R，19Del和含有T790M的雙突變，但對野生型的EGFR基因結合能力較差，奧希替尼對EGFR基因抑制能力大小為T790M>EGFRs>wtEGFR[7]。奧希替尼與EGFR相關基因結合后，可能與通過阻斷突變EGFR同源二聚化或誘導EGFR突變細胞降解等途徑，從而阻斷EGFR下游信號傳遞有關[8]，口服奧希替尼治療后的病人，其肺部組織活檢發現大部分治療后的腫瘤EGFR通路的蛋白受到抑制，在細胞系及肺癌移植瘤小鼠模型中，也觀察到類似的結果[9]。有研究其作用機制示意圖如圖2所示。

圖1 奧希替尼化學結構

圖2 奧希替尼作用機制示意圖

2 研究歷程

從2013年3月奧希替尼進行I/II臨床試驗，2015年11月FDA批準奧希替尼加速上市，到2017年3月FDA完全批準奧希替尼上市，其從研發到批準上市花費時間僅4年左右，這得益于奧希替尼在臨床試驗中顯示出的顯著效果以及對第一代、第二代EGFR-TKI耐藥的局部晚期或轉移性NSCLC病人的急迫需求。關于奧希替尼的研究歷程中里程碑事件(包含審批時間和臨床試驗)見圖3[2，5，10-11]。

3 藥效學

奧希替尼是新型的，不可逆的第三代EGFR-TKI，在體外試驗中對EGFR T790M突變的親和力是野生型的200倍[12]。2015年和2016年，國際頂尖醫學雜志《The New England Journal of Medicine》分別發表了奧希替尼Ⅰ期[13]和Ⅲ期[14]臨床試驗結果，該實驗結果進一步證實奧希替尼在EGFR T790M基因突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC中的療效。

圖3 奧希替尼研發歷程

3.1Ⅰ期臨床試驗J?nne等[13]進行了奧希替尼Ⅰ期臨床試驗，該實驗總共納入了來自世界各地的253例NSCLC病人，該病人為已接受EGFR-TKI治療，且通過射線檢查表明，疾病有進展。每次給藥劑量范圍為20～240 mg/d，試驗分為兩組，一組為劑量遞增組(31例)，以確定最大中毒劑量；一組為擴大組(222例，5小組)，以評估奧希替尼的治療效果。擴大組中病人進行腫瘤組織活檢，以確定EGFR T790M 的狀態。實驗結果表明在每次最高240 mg/d的給藥劑量下，沒有觀察到中毒表現，最大中毒劑量沒有確定。試驗中最常見的不良反應是腹瀉、皮疹、惡心、食欲下降。總體目標腫瘤反應率為51%(95%CI，45～58)，在127名被確定為EGFR T790M陽性的病人中，總體目標腫瘤反應率為61% (95%CI，52～70)。相反，在61名被確定為EGFR T790M陰性的病人中，總體目標腫瘤反應率為21% (95%CI，12～34)。在EGFR T790M陽性的病人中，中位無進展生存期(PFS)為9.6個月(95%CI，8.3～未知)，EGFR T790M陰性的病人中，中位無進展生存期(PFS)為2.8個月(95%CI，2.1～4.3)。該實驗結果證明，奧希替尼對已接受其它EGFR-TKI治療，且疾病進展并伴有EGFR T790M突變陽性的病人具有顯著的活性。正是憑借這一實驗結果，2014年4月FDA授予奧希替尼突破性治療藥物[15]。

3.2Ⅱ期臨床試驗在Ⅰ期臨床試驗的基礎上，Ⅱ期試驗的給藥劑量為80 mg/d，旨在對奧希替尼治療過往接受EGFR-TKI治療后，疾病進展的EGFR T790M 突變陽性的NSCLC 病人，的治療效果進行進一步評估。結果表明：平均治療4.9個月后，客觀緩解率(ORR)為58%，疾病控制率為92%[15]。

另一項隨機、開放、多中心、3-組Ⅱ期臨床試驗中，比較奧希替尼和吉非替尼治療策略。試驗分為三組：①給予奧希替尼，直至疾病發生進展；②首先給予吉非替尼治療直到檢測到EGFR T790M 突變陽性后立即轉為奧希替尼治療，直至疾病發生進展；③首先給予吉非替尼治療直到疾病進展后立即轉為奧希替尼治療，直至疾病發生進展。統計結果證實，經過吉非替尼治療后，出現EGFR T790M 突變陽性后立即轉為奧希替尼治療，治療效果最佳[16]。

3.3Ⅲ期臨床試驗Mok等[17]進行了隨機、國際化、非盲、Ⅲ期臨床試驗，試驗共納入了419位接受EGFR-TKI治療后，疾病發生進展的晚期NSCLC病人，以2∶1的比例分為兩組，分別接受口服奧希替尼(80 mg/d)或培美曲塞(500 mg/m2)加卡鉑或順鉑(75 mg/m2)為期三周期一療程，最多不超過六療程。以無進展生存期(PFS)為首要的評價終點。結果表明：口服奧希替尼組的無進展生存期(PFS)為10.1個月，明顯高于培美曲塞(500 mg/m2)加卡鉑或順鉑(75 mg/m2)組的4.4個月。客觀緩解率(ORR)方面，奧希替尼組71%(95%CI，65～76)明顯高于培美曲塞(500 mg/m2)加卡鉑或順鉑(75 mg/m2)組的31%(95%CI，24～40)。在144例中樞神經系統轉移性病人中，奧希替尼組和培美曲塞加卡鉑或順鉑組的無進展生存期(PFS)分別為8.5個月和4.2個月。不良反應3級及以上的發生率，奧希替尼組為23%，低于培美曲塞加卡鉑或順鉑組的47%。在中樞神經系統轉移和不良反應方面，奧希替尼的效果同樣更好。

4 藥動學

健康志愿者單次口服奧希替尼20 mg片劑或膠囊劑，生物利用度方面幾乎沒有差別[17]。與空腹相比，高脂肪飲食會減少奧希替尼的血藥濃度，病人口服80 mg時，與食物同服和禁食狀態下對血藥濃度無顯著影響[15，18]。奧希替尼口服吸收緩慢，達Cmax時間約為6 h，持續給藥22 d血藥濃度逐漸平穩，最高血藥濃度與最低血藥濃度比為1.6，表觀分布容積為986 L。奧希替尼的血漿蛋白結合率較高，在Ⅱ期臨床試驗中，兩例腦轉移病人的腦脊液濃度分別為3.44 nmol/L和 0.77 nmol/L，相當于其穩態血藥濃度的1%和0.2%。這可以進一步解釋奧希替尼對中樞神經系統轉移病人中能產生效果。奧希替尼口服清除率為14.2 L/h，主要通過CYP3A氧化代謝和脫烷基化途徑代謝，半衰期約為55 h，血漿中可檢測到兩種具有藥理活性的代謝物(AZ7550 和AZ5104) ，穩態下其代謝物的濃度 約為奧希替尼的10%。奧希替尼約68%經糞便排泄，14%經尿液清除，其中以原形排除體外的極少，約占2%。適用于腎功能不全的病人[19]。

5 不良反應

在臨床試驗中，奧希替尼表現了較好的耐受性，其不良反應發生率要明顯低于第一、第二代EGFR-TKI。在240 mg/d劑量下，沒有觀察到中毒反應。最常見的不良反應發生率為腹瀉(42%)，皮疹(41%)，皮膚干燥(31%)，神經毒性(25%)，4.4%的病人因為耐受性原因，減少給藥劑量或終止治療。導致劑量減少或者治療中斷的主要原因是QT間期延長(2.2%)和嗜中性白血球減少癥(1.9%)。嚴重不良反應的發生率為2%，主要是導致肺炎和肺栓塞[20]。

臨床上暫沒有奧希替尼與CYP抑制劑或誘導劑相互作用的相關資料。但聯合使用強CYP3A抑制劑或誘導劑時，可能導致奧希替尼血藥濃度改變，因此應盡可能的避免，如需要一起使用，必須密切監測病人的各項體征，如肺栓塞、心臟抑制以及其他不良反應。奧希替尼應盡可能避免聯合使用對CYP3A、BCRP 、CYP1A2抑制劑敏感且治療指數較低的藥物，以防這些藥物血藥濃度過低或過高，從而發生不良反應。但有臨床資料表明[21]，連續使用奧希替尼后，再服用奧美拉唑，沒有發生藥物相互作用的不良事件。

6 耐藥機制

雖然奧希替尼對EGFR T790M突變的NSCLC病人有顯著的療效，但長期使用(約10個月)仍會導致耐藥性的發生[22]。Niederst等[23]采用新一代測序技術，對15例接受奧希替尼治療的病人進行基因檢測，結果發生C797S 突變的病人約占40%，EGFR C797S是位于EGFR 20號外顯子的一個位點，該突變導致奧希替尼作用靶點改變，即797 位半胱氨酸突變為絲氨酸，該改變將阻礙奧希替尼與Cys797 氨基酸殘基結合，從而導致耐藥的發生。然而，仍有33%病人未檢測到C797S突變基因，27%的病人未檢測到單純的EGFR T790M突變。C797S突變是T790M突變NSCLC病人對osimertinib產生獲得性耐藥的主要機制，分為三種類型：①C797S突變以及EGFR敏感突變和T790M突變；②T790M突變以及EGFR敏感突變，無C797S突變；③EGFR敏感突變，但T790M突變消失以及無C797S突變[24]。這說明針對T790M突變發生耐藥的機制具有復雜性，其耐藥機制有待進一步研究。

7 展望

我國是一個肺癌大國，到2025年我過肺癌病人將超過一百萬，成為全球第一大肺癌國[25]。第三代EGFR-TKI奧希替尼對EGFR T790M基因突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC病人顯示出顯著的活性，尤其是對伴有腦轉移或者中樞神經系統轉移更有優勢，能進一步延長病人的疾病無進展期，改善病人生存質量。但奧希替尼長期使用仍然會導致耐藥性的發生。然而，該耐藥病人目前卻沒有相應的治療藥物。以第三代EGFR-TKI耐藥為突破口，研制第四代EGFR-TKI將是以后研究的一個熱點[26]。隨著多學科的交叉滲透和研究的進一步深入，未來在肺癌的治療領域將會有更大的突破。