HE4結合CA125預測卵巢癌治療預后的價值

王 琴 苑文軍 趙 棟 姜 婷 袁 卿

卵巢癌(ovarian cancer, OC)發生率僅次于宮頸癌和子宮內膜癌[1]。由于早期臨床癥狀隱匿、診斷困難，絕大部分患者一經發現常已經為中晚期，即使初次治療有效，但仍有很多患者復發或轉移[2]。糖類抗原125(carbohydrate antigen 125, CA125)是臨床常使用的卵巢腫瘤相關抗原，主要用于評估療效和監測復發[3]。於永愛等[4]研究顯示，血清人附睪分泌蛋白4(serum human epididymis secretory protein 4, HE4)高表達與卵巢癌的殘余腫瘤以及生存期短相關。HE4可用于卵巢癌的早期診斷。歐洲臨床研究項目OVCAD結果顯示，HE4也可作為預測手術預后的指標，且顯著優于CA125[5]。盡管如此，單一指標用于評估卵巢癌預后受個體差異影響較大。本研究分析了在筆者醫院接受治療的OC患者的臨床病理資料和隨訪信息，探討CA125結合HE4的表達水平預測OC患者預后的潛在價值。

材料與方法

1.研究對象:選擇2010年1月～2012年12月在筆者醫院診治的經病理診斷為OC的患者256例作為研究對象。所有患者按病情常規治療并保存完整臨床和影像學資料。納入標準：①卵巢癌為原發性；②經病理明確診斷，按國際婦產科聯盟(FIGO)的臨床分期，術后接受足夠療程的化療；③患者配合，能夠進行正常溝通。排除標準：①于筆者醫院治療前進行過放化療或內分泌治療；②行根治術時合并其他腫瘤；③合并可能影響測量結果的并發癥。所有患者均知情同意，本研究獲筆者醫院倫理委員會批準。

2.患者資料收集：采集病史等資料，制定調查表，詳細記錄所有入選患者基本信息(年齡、身高、體重、家庭住址等)、現病史、絕經狀況、家族史、是否合并其他疾病、相關疾病病程、住院時間、活檢方式、病理結果、手術時間等情況。

3.治療方式：根據患者病情采取術前化療并手術、手術并術后化療和單獨化療。根據腫瘤部位、類型、分期、分級、有無轉移及患者全身狀況制定具體方案，包括全面開腹(LPT)分期手術和腹腔鏡(LPS)分期手術。手術后的分期治療以紫杉醇和卡鉑(PT)聯合方案為主，方案劑量為紫杉醇175mg/m2(3h)或135mg/m2(24h)。Ⅰ期高危病例給予3～6個周期化療，低危病例不需要化療，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期行細胞減滅術后殘留瘤灶<1cm者給予PT方案6～8個周期。所有患者中術前化療患者54例，術后化療患者164例，僅化療患者38例。

4.血清腫瘤標志物檢查：所有患者術后1周清晨空腹靜脈采血3ml，離心后分離血清，于-40℃凍存待測。CA125使用美國Bayer公司AdviaCentaur全自動化學發光儀上測定。HE4測定用雙抗體夾心ELISA法，試劑由瑞典Can Agdiagnostics公司提供，在Triturus全自動酶免儀上測定。定義血清CA125正常參考值范圍為0～35U/ml， HE4參考值為0～72pmol/L。

5.隨訪及觀察指標：對所有參與研究的256例患者進行為期4年的隨訪，每隔6個月電話或門診隨訪一次。患者復發、分期上升、淋巴結轉移、死亡定義為終點事件。原始資料參照患者入院記錄、手術記錄和麻醉記錄，并將末次隨訪記錄作為隨訪結果，記錄患者發生不良預后的人數。研究患者拒絕訪問、中途退出定義為失訪。分析患者的基線資料、治療方式、FIGO分期、病理分型、分化程度、腫瘤直徑、血清CA125和HE4水平等。

結 果

1.患者一般資料分析:本研究共納入256例患者，患者平均年齡為55.00±6.12歲，平均腫瘤直徑4.32±0.56cm；FIGOⅠ期58例(22.66%)，Ⅱ期156例(60.94%)，Ⅲ期36例(14.06%)，Ⅳ期6例(2.34%)；組織學類型漿液性腺癌174例 (67.97%)，黏液性腺癌69例 (26.95%)，內膜樣腺癌13例 (5.08%)；組織學分級，低分化58例(22.66%)，中分化146例 (57.03%)，高分化52例(20.31%),詳見表1。

表1 患者基線資料

2.隨訪結果:在隨訪結束時，全體患者失訪19例，68例到隨訪結束未發生終點事件，169例出現了終點事件，其中復發37例、分期上升26例、淋巴結轉移22例、死亡84例。Kaplan-Meier生存曲線(圖1)顯示，隨著時間延長，患者中不良預后的產生例數增多，在隨訪第40個月及以后產生不良預后的例數增長較為明顯，患者的不良預后率為73.83%。

圖1 患者不良預后發生情況(Kaplan-Meier法)

3.影響卵巢癌患者預后轉歸情況的單因素分析:將可能影響卵巢癌患者預后的因素(年齡、家族史、絕經狀態、BMI、治療方式、病灶直徑、分化程度、分期、肌層浸潤程度、HE4水平、CA125水平)逐個納入COX比例風險模型中進行單因素分析，結果顯示,年齡、家族史、絕經狀態均對疾病預后影響無統計學意義(P>0.05)；而治療方式、病灶直徑、分化程度、分期、肌層浸潤程度、HE4及CA125對疾病預后影響顯著，差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 患者不良預后的COX單因素分析

4.影響卵巢癌預后的多因素COX回歸分析:篩選單因素COX回歸差異有統計學意義的因素進行多因素COX回歸分析，結果顯示，治療方式對患者預后的影響不明顯(P>0.05)；病灶直徑(P=0.023)、分化程度(P=0.021)、分期(P=0.014)、肌層浸潤程度(P=0.041)、HE4(P=0.023)、CA125(P=0.034)是影響預后的獨立影響因素，詳見表3。

表3 患者不良預后的COX多因素分析

5.CA125和HE4對卵巢癌預后轉歸的評估價值分析:運用ROC曲線進一步分析CA125、HE4對卵巢癌預后的預測能力，CA125預測卵巢癌預后的曲線下面積(area under curve, AUC)為0.88，最佳診斷點為692.53U/ml，其敏感度為64.30%，特異性為93.00%；HE4的AUC為0.74，低于指標CA125，最佳診斷點為256.05pmol/L，其敏感度為59.20%，特異性為82.90%。而CA125和HE4兩者聯合預測卵巢癌預后的AUC最高為0.89，高于兩者單獨診斷的AUC(圖2)。

圖2 CA125與HE4及二者聯合診斷評估卵巢癌預后的ROC曲線分析

討 論

術前評估與卵巢癌不良預后相關的臨床特征十分必要。目前臨床主要依靠影像學檢查和血清學檢查來進行評估，其中，影像學主要有B超、CT、MRI等方式[6～8]。然而B超在評價病灶或淋巴結轉移方面有局限性，CT結果的敏感度和特異性較低，MRI在判斷病灶方面有較大優勢，卻在淋巴結轉移方面價值尚沒有研究清楚[9～11]。血清學腫瘤標志物中以CA125和HE4最為常用，然而疾病的演變隨著個體及環境的影響愈發復雜，目前單獨的評估方法不足以準確評估卵巢癌患者的預后[12]。為了探索一種能適用于更多患者群體的預后評估手段，本研究將術后血清CA125水平和HE4同時進行分析，以期提高預測卵巢癌患者預后的準確性。

由于卵巢癌發病機制愈發復雜，治療手段個性化程度欠佳，患者的生存率逐漸降低，臨床上雖然一直在努力,但卵巢癌的5年生存率仍低于45%。晚期卵巢癌復發概率較高，2年復發率為37%，5年復發率為56%[13]。本研究患者的不良預后率為73.83%，與文獻報道近似。

本研究將年齡、家族史、絕經狀態、BMI、治療方式、FIGO分期、分化程度、腫瘤直徑、血清CA125和HE4水平進行單多因素的COX回歸分析，結果顯示，治療方式對患者預后的影響不明顯，病灶直徑、分化程度、分期、肌層浸潤程度、HE4、CA125是影響預后的獨立影響因素。研究表明血清CA125是卵巢癌腫瘤經典標志物，但是也在多種良性疾病血清中也經常表達升高，特異性低，因此CA125主要被用來評估治療反應性和監測復發[14～17]。HE4血清表達的特異性好于CA125，可以用來彌補CA125。在預測方面，術前血清HE4可作為預測手術預后的指標[18]。本研究運用ROC曲線分析CA125、HE4對卵巢癌預后的預測能力。CA125預測卵巢癌預后的AUC為0.88，最佳診斷點為692.53U/ml；HE4的AUC為0.74，低于指標CA125，最佳診斷點為256.05pmol/L。而CA125和HE4兩者聯合預測卵巢癌預后的AUC最高(0.89)，高于兩者單獨診斷的AUC。

然而，目前各研究使用的試劑盒和判別標準不全相同，因此對于卵巢癌的HE4的臨界值尚未確定，導致其推廣受限，這是因為關于卵巢癌HE4領域研究較晚且缺乏大樣本量的研究。卵巢癌是人類病理類型非常復雜的腫瘤。雖然多數的卵巢癌是上皮性的，但是其各亞型間的不同也應當引起注意[19]。研究認為：上皮性卵巢癌按照組織病理學特征分為高度漿液性癌、內膜樣癌、透明細胞癌、黏液性癌和低度漿液性癌,這5種亞型可作為單獨的疾病來看待[20]。這些在以后的研究中應更多考慮。

綜上所述，本研究表明CA125和HE4是影響結卵巢癌患者預后的獨立危險因素，二者聯合檢測可提高預測預后的特異性，在臨床上具有協助篩選具有預后不良風險患者的作用，從而制定高效的治療方案，提高患者預后。