匹多莫德治療小兒反復(fù)下呼吸道感染對(duì)患兒免疫功能、炎性反應(yīng)及肺功能的影響

高海元，黃 晶，李細(xì)林，張國華，姜友志

(浠水縣人民醫(yī)院：1.兒科；2.檢驗(yàn)科，湖北黃岡 438200)

反復(fù)呼吸道感染(RRI)是一種兒科常見慢性呼吸道疾病，指在1年內(nèi)發(fā)生呼吸道感染次數(shù)7～10次，其病因復(fù)雜，若不及時(shí)治療會(huì)反復(fù)發(fā)作、遷延不愈，嚴(yán)重者甚至并發(fā)支氣管哮喘、腦膜炎、腎小球腎炎等病癥，給患兒身體健康及生長發(fā)育造成極大影響[1]。RRI包括反復(fù)上呼吸道感染以及反復(fù)下呼吸道感染(RLRTI)，引起RLRTI的原因較復(fù)雜，其中免疫功能低下是重要誘因之一，因此免疫調(diào)節(jié)為目前臨床主要治療方法之一[2]。小兒RLRTI除了與兒童免疫功能發(fā)育不成熟、呼吸道解剖特點(diǎn)有關(guān)外，炎性介質(zhì)在疾病發(fā)生發(fā)展過程中也起到重要作用，可造成血管通透性增加，氣道纖毛擺動(dòng)頻率降低，黏液分泌增多，導(dǎo)致疾病反復(fù)發(fā)作,進(jìn)而加重病情[3]。本研究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用服匹多莫德顆粒口服治療，觀察其對(duì)患兒免疫功能、炎性反應(yīng)及肺功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 將本院2015年8月至2017年6月收治的80例反復(fù)下呼吸道感染患兒按照隨機(jī)數(shù)字表法分為匹多莫德組和健康對(duì)照組各40例。其中觀察組男21例，女19例，年齡9個(gè)月至12歲，平均年齡(6.1±3.7)歲；支氣管炎14例，毛細(xì)支氣管炎15例，支氣管肺炎11例。健康對(duì)照組男24例，女16例，年齡11個(gè)月至13歲，平均年齡(6.3±3.2)歲；支氣管炎12例，毛細(xì)支氣管炎14例，支氣管肺炎14例。兩組患兒性別、年齡、病理類型等臨床基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，患兒及家屬知情同意，并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合反復(fù)下呼吸道感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，患兒反復(fù)上呼吸道感染病史至少為6個(gè)月；(2)無嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器疾病；(3)無先天性免疫缺陷疾病；(4)未接受過免疫試劑注射；(5)無先天性肺發(fā)育不全或支氣管疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有肺炎、肺氣腫等肺部疾病；(2)近期有使用免疫調(diào)節(jié)劑藥物；(3)對(duì)本研究所用藥物過敏。

1.2治療方法 兩組患兒均根據(jù)具體病情對(duì)癥治療，予以抗感染、止咳、化痰等常規(guī)治療。匹多莫德組在此基礎(chǔ)上聯(lián)用匹多莫德顆粒(浙江仙琚制藥股份有限公司，批號(hào)A14200053348)口服治療，每天2次，每次0.4 g，連續(xù)服用2星期，后劑量調(diào)整為每天1次，每次0.4 g，總療程2個(gè)月。

1.3檢測(cè)指標(biāo)及方法 分別于治療前后清晨采集兩組患兒空腹靜脈血10 mL，以3 000 r/min速率離心10 min后取上清液備測(cè)。采用免疫透射比濁法，用全自動(dòng)生化分析儀(日本Olymous公司)測(cè)定血清免疫球蛋白IgA、IgM、IgG水平，試劑盒購自浙江伊利康生物技術(shù)有限公司。采用免疫發(fā)光法，用全自動(dòng)免疫發(fā)光分析儀(美國DPC公司)測(cè)定血清炎癥因子C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)水平，配套試劑盒購自美國 IMMULITE公司。于治療前后應(yīng)用ST-95型肺功能儀測(cè)定兩組患兒的第一秒用力呼氣容積(FEV1)、第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比(FEV1%)及第一秒用力呼氣容積占用力肺活量的百分比(FEV1/FVC)，每次檢查重復(fù)肺功能儀檢測(cè)3次，每次檢測(cè)間隔10 min。

2 結(jié) 果

2.1兩組患兒免疫功能水平比較 治療前兩組體液免疫指標(biāo)IgA、IgM、IgG水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組IgA、IgM、IgG水平均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且匹多莫德組IgA水平(2.61±0.23)g/L、IgM水平(1.84±0.21)g/L明顯高于健康對(duì)照組相應(yīng)水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而兩組IgG水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組免疫功能水平比較

2.2兩組患兒炎癥因子水平比較 治療前，兩組炎癥因子CRP、TNF-α、IL-2水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，健康對(duì)照組CRP、TNF-α水平與治療前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而IL-2水平則明顯升高(P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，匹多莫德組CRP、TNF-α水平與治療前相比明顯降低，IL-2水平明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，匹多莫德組CRP、TNF-α水平明顯低于健康對(duì)照組相應(yīng)水平，IL-2水平明顯高于健康對(duì)照組相應(yīng)水平，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組炎癥因子水平比較

2.3兩組患兒肺功能水平比較 治療前，兩組肺功能指標(biāo)FEV1、FEV1%、FEV1/FVC%水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，健康對(duì)照組FEV1、FEV1%、FEV1/FVC%水平與治療前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而匹多莫德組FEV1、FEV1%、FEV1/FVC%水平與治療前相比均明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，匹多莫德組FEV1、FEV1%、FEV1/FVC%水平均明顯高于健康對(duì)照組相應(yīng)水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組肺功能水平比較

3 討 論

反復(fù)下呼吸道感染臨床癥狀表現(xiàn)為反復(fù)呼吸道感染，病程長且易反復(fù)感染，病因復(fù)雜，受到營養(yǎng)狀況、基礎(chǔ)疾病、環(huán)境因素及慢性感染等多方面因素影響，許多學(xué)者認(rèn)為，免疫功能低下是小兒RLRTI的主要誘因之一[5-6]。機(jī)體免疫功能包括體液免疫、細(xì)胞免疫等，病原體入侵宿主后激發(fā)免疫反應(yīng)消滅入侵病原體，引發(fā)患兒感染過程[7]。體液免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞是B淋巴細(xì)胞，可分泌、表達(dá)免疫球蛋白IgA、IgM、IgG；其中IgA分為血清型IgA、分泌型IgA兩種，血清型IgA主要以單體形式存在，能活化補(bǔ)體、促進(jìn)巨噬細(xì)胞活動(dòng)；分泌型IgA則是參與黏膜局部免疫的主要抗體，具有保護(hù)黏膜的作用[8]。IgG是一種血清中的主要免疫球蛋白，占總免疫球蛋白含量的65%～75%左右，是機(jī)體抗感染的重要物質(zhì)，能促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬作用，也可活化補(bǔ)體，其與嗜堿性細(xì)胞、肥大細(xì)胞的緊密結(jié)合會(huì)促使炎癥因子釋放，從而引發(fā)機(jī)體炎性反應(yīng)[9]。lgM也稱“巨球蛋白”，是分子量最大的抗體，有很強(qiáng)的補(bǔ)體活化功能，且能使紅細(xì)胞、細(xì)菌發(fā)生凝集反應(yīng)[10]。由于RLRTI患兒免疫系統(tǒng)的發(fā)育尚不成熟，免疫功能相對(duì)較弱，IgA、IgG水平均較低，易受細(xì)菌、病毒感染侵襲，患兒外周血淋巴細(xì)胞凋亡率明顯升高，肺泡巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞水平較低，殺菌與吞噬能力功能差，故呼吸道易反復(fù)感染，出現(xiàn)免疫失調(diào)惡性循環(huán)，體液免疫功能降低[11]。激活免疫系統(tǒng)是防治反復(fù)呼吸道感染的關(guān)鍵措施，其中免疫調(diào)節(jié)劑是臨床治療兒童反復(fù)呼吸道感染的主要藥物之一[12]。

匹多莫德是一種高純度二肽免疫調(diào)節(jié)劑，由L-焦谷氨酸和L-半胱氨酸人工合成而來，研究顯示其對(duì)細(xì)胞因子Th1/Th2的平衡狀態(tài)有顯著的調(diào)節(jié)作用，可增強(qiáng)RLRTI患兒免疫功能，通過釋放過氧化物酶、溶菌酶等對(duì)機(jī)體和補(bǔ)體的免疫功能起到促進(jìn)作用，提高機(jī)體殺滅清除病原微生物的能力，從而有效減少呼吸道感染次數(shù)，改善臨床癥狀[13]。匹多莫德早期可刺激非特異性免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞的吞噬活性，中期可對(duì)特異性免疫起到增強(qiáng)作用，促進(jìn)IL-2產(chǎn)生，還能刺激T淋巴細(xì)胞的分裂增殖，從而提高患兒機(jī)體細(xì)胞免疫能力，增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞對(duì)B淋巴細(xì)胞的調(diào)控，后期則可提高機(jī)體的體液免疫能力，多環(huán)節(jié)增強(qiáng)患兒機(jī)體的抗感染免疫反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體抗菌、抗病毒能力，不僅在預(yù)防感染方面能起到作用，對(duì)于急性感染發(fā)作也能有效控制[14]。研究顯示，匹多莫德治療可促進(jìn)抗體形成，尤其是呼吸道內(nèi)分泌型IgA合成明顯增加，可使患兒體內(nèi)IgA、IgG、IgM水平逐漸增高甚至恢復(fù)正常，對(duì)小兒RLRTI發(fā)作次數(shù)有明顯控制作用[15]。本研究中，治療后，兩組IgA、IgM、IgG水平較治療前均明顯升高，且匹多莫德組IgA、IgM水平明顯高于健康對(duì)照組相應(yīng)水平，而兩組IgG水平差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明匹多莫德能夠明顯提高RLRTI患兒體液免疫功能，這與上文所述研究結(jié)果一致。原因分析為匹多莫德可有效減少呼吸道感染次數(shù)，可促使單核巨噬細(xì)胞等分化成熟并提高其趨化性及吞噬活性，因而提高IgA、IgM水平，起到增強(qiáng)患兒免疫功能的作用。

炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素及腫瘤壞死因子等互相聯(lián)系制約形成復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，在疾病發(fā)生發(fā)展過程中起到重要作用[16]。其中CRP是由肝細(xì)胞合成的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，在機(jī)體受到炎性刺激時(shí)產(chǎn)生，可增強(qiáng)白細(xì)胞的吞噬作用，激活補(bǔ)體和單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)，清除病原體或病理物質(zhì)[17]。TNF-α是促炎細(xì)胞因子，由激活的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，其水平過高時(shí)會(huì)引起機(jī)體炎性反應(yīng)并導(dǎo)致組織器官損傷[18]。IL-2由T細(xì)胞產(chǎn)生，對(duì)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)起到關(guān)鍵作用，可刺激Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞轉(zhuǎn)化，提高自然殺傷細(xì)胞的活性，促使B細(xì)胞分泌抗體，從而提高細(xì)胞及體液免疫功能水平[19]。本研究結(jié)果顯示，匹多莫德組機(jī)體炎癥水平相較于健康對(duì)照組得到顯著改善，可能因?yàn)槠ザ嗄履芗せ钍人嵝粤＜?xì)胞，同時(shí)對(duì)患兒免疫功能的增強(qiáng)也有助于抑制炎性反應(yīng)。本研究中，治療后，匹多莫德組FEV1、FEV1%、FEV1/FVC%水平與治療前相比均明顯增高。治療后匹多莫德組FEV1、FEV1%、FEV1/FVC%水平均顯著高于健康對(duì)照組相應(yīng)水平，表明匹多莫德治療可以改善RLRTI患兒肺功能水平，其原因可能是匹多莫德能提高免疫功能，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞吞噬、清除病原微生物的能力，有效抑制致病菌繁殖，減少患兒感染次數(shù)，有利于肺泡修復(fù)，從而改善肺功能。

匹多莫德治療小兒RLRTI能顯著提高患兒的免疫功能、降低機(jī)體炎癥水平，并對(duì)肺功能起到一定的改善作用，值得臨床推廣。