經皮肺穿刺診斷肺透明變性肉芽腫病一例

吳冠楠 袁冬梅 曹鄂洪 顧曉凌 姚艷雯 呂鏜烽 宋 勇

肺透明變性肉芽腫病或譯作肺玻璃樣變性肉芽腫病(pulmonary hyalinizing granuloma, PGH)是少見的肺部結節性疾病，既往文獻也多為個案報道。本文回顧文獻并結合本中心的1例肺透明樣變性肉芽腫病患者的臨床表現、診治經過、隨訪表現等，探討肺透明樣變性肉芽腫病診斷及治療、預后。本例患者為國內醫療機構第6例報道，也為唯一1例由經皮肺穿刺病理確診、有明確隨訪資料的病例。

臨床資料

患者男，43歲，從事齒輪生產加工工作，無吸煙史，曾有血小板減少性紫癜病史，外院骨髓穿刺檢查未見異常。此次因體檢示雙肺結節2年余、抗癆治療7個月余，于2016-03-21至我院就診。患者入院前分別于2013年7月及2015年7月兩次體檢查胸片均可見肺部結節影，因影像學資料丟失，病灶變化狀況不詳，期間無咳嗽、咳痰、咯血、胸悶、胸痛、消瘦、乏力、盜汗等不適，2015-07-29于胸部專科醫院查胸部CT示兩肺多發斑片狀結節影，見圖1。血PLT 9×109/L，血沉、血內毒素檢測、血真菌G試驗、抗O抗體、類風濕因子、血自身抗體、血腫瘤標志物、血抗結核抗體均為陰性，纖維支氣管鏡見“兩肺支氣管管腔內大量白色痰栓附著管壁，左肺支氣管各段管腔狹小，左上葉黏膜肥厚充血、分嵴增寬”，送檢纖支鏡刷檢、灌洗液培養、灌洗液結核DNA均為陰性，期間查痰結核桿菌DNA為1.07×104/L，考慮結核可能。2015-08-04開始口服乙胺丁醇、異煙肼、利福平、吡嗪酰胺四聯(HRZE)抗結核藥物標準治療。2015-11-06(HRZE治療約3個月后)及2016-03-15(HRZE治療約7個月后)分別復查胸部CT均提示肺部病變較前無明顯變化，故于2016-03-21至我院就診。入院時患者仍無明顯不適，入院查體示耳后可觸及1枚直徑約1 cm圓形活動性腫物，質地較軟，活動度可，余未見淺表淋巴結腫大及肺部陽性體征。主要外周血等檢驗結果，見表1。針對耳后軟組織物行超聲檢查，CDFI未見彩色血流信號，考慮為脂肪瘤。在本院2016-03-22行胸部薄層增強CT，見圖2，兩肺可見多發小結節影，形態不規則，較大病灶位于左上葉，大小約21×15 mm，部分呈分葉狀改變，部分結節可與胸膜相連，部分結節可見支氣管及血管穿過，結節分布較均勻，增強后較大結節呈輕度強化；增強后兩側肺門、縱隔內未見腫大淋巴結或腫塊。針對左上葉病灶行肺穿刺活檢，見圖3A，術后患者無氣胸、咯血等并發癥，經皮肺穿刺活檢小標本病理如圖3B、C所示，HE染色切片鏡下見同心圓排列的紅染纖維組織伴淋巴細胞浸潤，病理報告示“增生變性的纖維組織中可見中等量淋巴漿細胞浸潤”，免疫組化標記結果為：淋巴漿細胞CD3 (+)、 CD43 (+)、CD79a (+)、 CD20 (散在+)、 Ki-67(2%+)。全身PET/CT掃描如圖3所示，兩肺結節FDG代謝不同程度增高且分布不均，以左上葉結節最明顯，該處病灶FDG可見明顯偏側性分布，SUVmax=3.8。考慮患者既往血小板減少性紫癜病史及肺穿刺病理中淋巴漿細胞浸潤等，后予以行骨髓穿刺活檢，病理示“多量粉染無定形物中見少量造血組織”。本例經科內專家討論后認為符合PGH診斷，建議出院后定期隨訪，約6個月后門診復診無異常，2017-11-29(距本院前次胸部CT約20個月)患者再次至我院復查胸部CT，見圖4，兩肺多發結節影較2016-03-22基本相仿，無明顯進展或縮小證據，這與PGH臨床特征相符。

表1 主要陽性結果及有鑒別意義檢驗結果列表

注：a>100 pg/ml表示陽性，患者我院查該結果為陽性，但外院為陰性；b正常值上限為41.6%；c包括CEA、鐵蛋白、CA19-9、CA125、CA15-3、TPSA、F-PSA、SCC、PGI、PGII、NSE、CA72-4、Cyfra21-1、S100、CA50、CA42-2；d包括抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、胞漿型抗中性粒細胞胞漿抗體、核周型抗中性粒細胞胞漿抗體、抗蛋白酶3抗體、抗髓過氧化物酶抗體；e包括球蛋白總量、IgG、IgA、IgM、IgE、IgG4、免疫球蛋白κ輕鏈、免疫球蛋白λ輕鏈等

討論

PGH為肺部罕見的結節性病變，多位學者在先后通過個案的形式報道了該病[1-2]，當時僅有胸部X線平片結果，隨后更多的個案逐漸被報道，目前全球報道病例約100例，其中2000年以后約有40例。PHG患者一般臨床表現輕微且特異性較差，部分患者可有干咳、胸痛、發熱、氣促、疲勞等不適，大部分患者僅體檢發現肺部結節或腫塊而就診。該病多數表現為肺內或雙肺多發實性結節，亦有肺孤立性結節報道，部分患者可累及肺外組織。已報到的多項個案顯示發病年齡跨度較大，以成年人為主，平均年齡約43歲，無性別和種族差異，國內已報道5例患者的年齡分別為17、43、56、62和63歲[3-7]。本例患者為43歲中年男性，體檢發現肺部結節影，且確診前肺部病灶已存在2年余，期間無明顯不適，外院抗結核治療效果不佳。

圖1 患者就診前多次外院胸部CT檢查結果

圖2 患者入院后胸部增強CT檢查結果；注：箭頭所指為肺穿刺所取病灶，周圍可見小血管增強

圖3 患者CT引導下經皮肺穿刺及病理、PET/CT檢查結果；注：肺穿刺病理為HE染色(×40)

圖4 患者診斷前及隨訪胸部CT比較

影像學檢查是PGH的主要依據之一，但PHG本身缺乏特征性的影像學改變，常表現為雙肺多發結節影或腫塊影，結節密度較低，直徑可在0.2～15 cm，平均可在2 cm左右，少部分病例可為孤立性結節或腫塊影，結節邊緣清楚，有完整包膜，大約10%有斑點狀鈣化，空洞型病變十分少見，部分病例可有肺門及縱隔淋巴結增大[8]。病灶大部分局限于胸腔內，約20%的病例可見肺外器官累及[9]。既往關于PHG患者PET/CT檢查中，病灶FDG攝取增高或正常均有報道，其中Khalid等[10]報道1例PHG患者兩肺多發結節FDG攝取均明顯增高，其中代謝最高的一個病灶SUVmax為4.5。本例患者經PET/CT等檢查未見肺外器官累及，PET/CT可見病灶有不同程度FDG攝取增高，其中較大病灶SUVmax=3.8。盡管FDG代謝稍增高，但患者自2015-07-29胸部CT至2016-04-01 PET/CT期間多次胸部CT均未見病灶明顯增大，出院后隨訪胸部CT也未見病灶增大，這也提示病灶為非惡性病變。

病理學診斷是PGH唯一確診依據，病灶一般以肺實質的病變為主，部分少見的胸膜下結節可見胸膜結構，大體標本可見珍珠白或半透明蠟狀切面，HE染色顯微鏡下可見片狀排列或同心圓狀排列的板層樣纖維組織，小缺血性壞死灶比較常見，周圍可見漿細胞、淋巴細胞和組織細胞浸潤，特異性較差，偶可見淋巴濾泡形成或嗜酸性粒細胞、巨細胞。剛果紅染色和結晶紫染色可為局灶性陽性，但電子顯微鏡下可見電子致密的無定型物，這可與淀粉樣變性鑒別[11]。病灶中細胞成分和膠原成分的比例在病灶不同階段可有所不同。一般認為在早期階段，病灶內以細胞成分為主，而隨著時間延長，病灶內膠原成分逐漸增加，細胞成分較多的病灶在CT上可能伴有邊界不清或進展較快等[12]。既往多數個案報道的病理標本均為手術標本，少有肺穿刺活檢標本[13]，而本例患者肺穿刺標本病理同樣可見典型的同心圓排列的紅染纖維組織伴淋巴細胞浸潤，Ki-67約2%，這提示細胞成分較少且增殖活性較低，這與患者病程相吻合，這表明經皮肺穿刺小標本病理診斷在PGH中同樣具有較強的使用價值。

目前關于PHG的合并癥的報道較多，涵蓋了類風濕關節炎、多發性硬化、后葡萄膜炎、溶血性貧血、干燥綜合征、原發性膽汁性、肝硬化、膜性腎小球腎炎等多種疾病，但尚無證據可證實這些疾病是PHG的病因或有內在相關性。本例患者曾有血小板減少性紫癜病史，但此次住院期間未見血小板減少及出血表現。既往關于PHG合并血小板減少性紫癜的報告共有3例，分別為30歲女性、40歲女性、39歲女性，本例為首例男性患者[14-16]。

PHG目前未見惡性或潛在惡性證據，對PHG尚無標準治療，手術是可選擇的方式之一，但也有術后復發的少見病例報道，部分臨床醫生建議對于患者口服糖皮質激素治療，但尚缺乏足夠證據顯示該治療可使患者獲益。曾有個案報道顯示，對于1例功能持續下降并合并狼瘡的患者予以強的松治療后患者癥狀明顯改善[15]。PHG為緩慢進展性疾病，一般單發的PHG病灶進展更加緩慢，多發PHG進展相對較快，可伴隨病灶融合和肺組織纖維化、肺功能下降等，最終可導致患者死亡。也有報道顯示，病灶靠近肺門或縱膈胸膜時，胸膜纖維化的進展相對較快[12, 16-17]。國內1例尸檢病例顯示，PHG患者肺部病灶經30年進展后逐漸融合，約80%肺實質均為肉芽腫組織所填塞，該例患者最終死于嚴重肺心病和呼吸循環衰竭[4]。這些均提示PHG本身具有緩慢進展特征，但目前尚缺乏有效治療手段。

本文報道了1例由CT引導下經皮肺穿刺病理診斷的、兩肺多發病灶的PHG患者，診斷后經約20個月隨訪，患者肺部病灶無明顯變化，進一步證實了診斷的可靠性，這提示針對PHG的診斷，若為單發結節，手術切除及術后病理示可以作為診斷和治療的選擇，但對于多發結節的PHG患者，經皮肺穿刺小標本病理同樣具有較高的診斷價值。