心臟瓣膜外科術后口服華法林抗凝治療監測策略探討

彭曉鵬 周成斌 黃勁松▲ 吳 敏

1.廣東省心血管病研究所 廣東省人民醫院廣東省醫學科學院 廣東省華南結構性心臟病重點實驗室，廣東廣州 510080；2.東莞康華醫院心血管中心心外科，廣東東莞 523000

心臟瓣膜外科術后華法林抗凝出血、血栓并發癥仍然影響長期生存和生活質量。中國抗凝管理現狀：我國仍然以傳統抗凝門診隨訪管理模式為主，特別是偏遠地區患者依從性差，患者凝血酶原時間國際標準化比值（PT-INR）維持在理想范圍內顯得相當困難，無法保證抗凝效果及降低抗凝風險。對于廣東省人民醫院（以下簡稱“我院”）心臟瓣膜外科術后需要進行口服華法林抗凝監測的患者，引進國外先進的抗凝管理模式-自我檢測聯合遠程抗凝管理平臺新型抗凝模式，以期探索互聯網大背景下新型醫患互動溝通安全有效的隨訪模式，選取我院心外科成人二區接受心臟瓣膜外科手術并需要口服華法林抗凝治療的患者107 例，對比監測PT-INR 兩種不同方法的相關性及優劣性，佐證便攜式深圳qLabs 凝血檢測儀對比醫院大型儀器相關性良好，可作為一種自我檢測手段，尤其在需要長期抗凝治療心臟機械瓣膜置換術后抗凝遠程隨訪管理中推廣應用，構建新型抗凝隨訪管理模式。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院心外科成人二區2019 年1～3 月接受心臟瓣膜外科手術并需要口服華法林抗凝治療的患者107 例，男51 例，女56 例，年齡19～82 歲。瓣膜類型：單純二尖瓣或三尖瓣成形環術23 例，單純二尖瓣或主動脈瓣人工瓣膜置換術49 例，瓣膜成形環術加人工瓣膜置換術35 例。納入標準：心臟瓣膜外科術后病情穩定；需要口服華法林抗凝；研究經我院醫學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。排除標準：Bentall 術、孫氏手術+主動脈瓣置換術、機械瓣膜置換+冠狀動脈旁路移植術、感染性心內膜炎、人工生物瓣置換術患者；嚴重并發癥預后不良患者；嚴重肝腎功能不全及血液系統疾病患者；不能依從研究課題患者；華法林過敏、同時服用其他抗凝藥及維生素K 等藥物者；孕產婦及精神疾病患者。

1.2 方法及觀察指標

同一患者根據監測手段不同分為兩組。對照組：抽取枸櫞酸鈉靜脈抗凝血送至我院檢驗科，應用法國思塔高公司生產的STAGO-E 監測儀器（試劑批次：252304）得出PT-INR 結果。實驗組：取兩滴指尖末梢全血，應用深圳qLabsPT-INR（Q1/Q3 型號，試劑卡批次：3050J10 03）凝血檢測儀得出PT-INR 結果。對兩組抗凝治療結果PT-INR 進行相關性及偏差分析，探討兩種監測手段的優劣性。

1.3 實際樣本分布

總樣本108 例，實際樣本107 例根據INR 不同分層：＜2.0（74 例，69%）；2.0～2.8（31 例，29%）；＜2.8～3.7（2 例，2%）；＜3.7～4.5/＜4.5～6.0（0 例）。已剔除的1 例樣本，兩臺qLabs 儀器均無數據；靜脈血采集時間控制在1 h以內。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計軟件，對檢測結果INR 進行配對t 檢驗，并繪制相應的散點圖作相關性分析和偏差分析。

2 結果

2.1 儀器測定INR 結果的相關性分析

2.1.1 Q3 儀器與醫院對照結果的相關性 qLabs Q3 系統與對照系統相對照（n=107），其斜率以及解決分別為1.0607 和-0.0831，斜率在0.9～1.1 以及較小的截距，說明qLabs Q3 系統與對照儀器相比，準確度很好，其線性系數（R）達到了92.94%，滿足WHO 標準的要求（R＞0.9），即qLabs INR 監測系統在準確度方面能滿足醫院使用的STAGO-E 凝血測試系統監測INR 的要求。見圖1。

圖1 Q3 與醫院對照機（STAGO-E）INR 的相關性

2.1.2 Q1 儀器與醫院對照結果的相關性 Q1 系統與對照系統相對照（n=104），斜率以及截距分別為1.0338 和-0.115，較小的截距以及斜率在1 左右，說明兩個系統之間的一致性很高。從圖2 相關性結果可知，兩個系統的R 達到了93.69%，也滿足標準的要求（R＞0.9）。見圖2。

圖2 Q1 與醫院對照機（STAGO-E）INR 的相關性

2.1.3 Q1 儀器與Q3 結果的相關性 qLabs 系統兩種機型測試的INR 結果一致性較好，R 也達到了94.12%，兩種機型均可以滿足凝血檢測的標準要求，即不同機型間的差異性對測試結果并無影響。見圖3。

圖3 Q3 與Q1 儀器INR 的相關性

2.2 儀器測定INR 結果的偏差分析

2.2.1 Q3 儀器與醫院對照結果的偏差分布 圖4 中紅線表示可接受的上限范圍，綠線表示可接受的下限范圍。從圖中可以看出，在目前已測試的樣本結果中，Q3 儀器測試結果與醫院對照機測試結果的偏差絕大部分都位于可接受的上下限范圍內，符合本方案中對偏差的標準（90%的結果位于偏差的標準范圍內），同時，偏差結果基本均勻分布于X 軸的兩側，表明了qLabs 檢測卡（Q3 機型）具有較好的穩定性。測試的數據中，有3 個點超過可接受范圍的上下限，發生概率為2.8%（3/107），這3 個數據點的結果列于如下，需要指出的是，可能的原因包括方法學的差異［比如參考儀器為1.54 的這組數據，qLabs 的測試結果一致的測試低，分別為1.09（Q3）和1.26（Q1）］、操作帶來的問題（因POCT 增加了終端操作的風險）。

圖4 Q3 與對照機（STAGO-E）INR 的偏差分布

2.2.2 Q1 儀器與醫院對照結果的偏差分布 在Q1 儀器測試的結果中，qLabs 系統結果與醫院對照機測試結果的偏差也絕大部分都位于可接受的上下限范圍內，符合本方案中的標準，表明qLabs 檢測卡（Q1 機型）具有較好的穩定性。相比較而言，Q1 的分布中，超出可接受標準的有2 例數據，發生概率為1.9%（2/104）。見圖5。

圖5 Q1 儀器與對照機（STAGO-E）INR 的偏差分布

2.3 qLabs 系統與對照機測試結果的偏差分布做進一步分析

2.3.1 對INR＜2.0 的部分 從表1 可知，在此范圍內的Q3 儀器，其INR 測試偏差結果有98.65%的數據均位于偏差為±0.4 的區間，滿足可接受標準中90%的結果位于可接受的范圍內（±0.4）的要求，而Q1 儀器（除去報錯的3 例數據），其INR 測試偏差結果全部位于偏差為±0.4 的區間，說明了qLabs 檢測系統在INR＜2.0的低值測試范圍內，與醫院STAGO 凝血檢測儀相比，具有較好的一致性和穩定性。

2.3.2 對2.0≤INR≤4.5 的部分 從表2 可知，本測試范圍內的33 組數據中，Q3 儀器INR 偏差結果有97%的數據位于±25%的標準范圍內，而Q1 儀器INR偏差結果則全部位于±25%的標準范圍內，滿足可接受標準中90%的結果位于可接受范圍之內的要求，進而也說明了qLabs 凝血檢測系統在INR 高值檢測結果（2.0～4.5）中與醫院大型凝血檢測儀的結果也具有良好的比對性。

表1 INR＜2.0 的偏差分布

2.3.3 對INR＞4.5 的部分 在本次測試的樣本中，醫院對照機并無INR＞4.5 的測試數據，因此不再分析此種情況。但WHO 中也對此范圍內的INR 沒有明確的標準，理論上只要兩種系統表現出相同的趨勢，應足以判斷系統的性能。

3 討論

心臟瓣膜外科術后患者需要短期或者長期口服華法林抗凝，尤其是心臟機械瓣膜置換術后的患者需終身抗凝治療［1-2］。華法林是目前臨床上應用最廣泛的口服抗凝藥物，主要用來長期抗凝治療，因其治療窗相對較狹窄，且個體差異較大，影響其抗凝效果的因素較多［3-4］。因此需要頻繁按期監測INR 并進行口服華法林抗凝藥物劑量調整，以維持華法林使用的有效性和安全性［5-6］，達到抗凝目標治療窗范圍內的時間比TTR 越多，才能說明抗凝效果狀態最佳，出現的抗凝出血、血栓、機械瓣膜功能障礙等不良事件就更少［7-8］。

表2 INR 在2.0～4.5 范圍內的偏差分布

我國仍然以傳統抗凝門診隨訪管理模式為主，特別是偏遠地區需要抗凝治療患者時間、人力、財力耗費大，生活質量低，規律使用華法林進行抗凝治療患者比例低及抗凝的依從性差［9-10］；患者PT-INR 維持在比較理想強度范圍內顯得相當困難，無法保證抗凝效果及降低抗凝風險［11-13］。傳統的抗凝管理模式是需要抗凝治療患者定期頻繁到相應的醫療機構抽血檢測PT-INR，臨床醫師再根據醫院大型儀器檢測的INR 結果給出抗凝具體方案及建議。人力、財力、時間耗費、出血及栓塞等并發癥對口服華法林抗凝的患者都是一個沉重的負擔［14-15］。所以引進國外先進的抗凝管理模式-自我檢測聯合遠程抗凝隨訪平臺管理新型抗凝模式成為必要。自我檢測技術：患者自采指尖一滴血，即時獲得自己INR 報告，為調整抗凝治療提供依據；因此必須保證該項技術在國內應用的準確性，目前國內多位學者進行了相關研究，通過自我檢測技術與醫院實驗室檢測技術對比，均指出便攜式凝血檢測儀使用起來方便、快捷，兩種檢測技術能用于華法林抗凝治療監測中［16-19］。遠程抗凝隨訪平臺管理模式是患者將自我檢測的INR 結果上傳到抗凝隨訪管理平臺，由在線心外科?？漆t生及時給出抗凝建議及方案［20-21］。佐證國產化便攜式檢測INR 抗凝指標的深圳qLabs凝血檢測儀性能穩定性成為研究熱點，本研究探討抗凝INR 監測策略：選取心臟瓣膜術后口服華法林抗凝治療107 例患者進行qLabs 凝血檢測儀（Q1/Q3 型號，平行對比）和我院檢驗科大型儀器所測的INR 結果匯總詳細分析，以期望qLabs 凝血檢測儀可作為一種成熟可靠的INR 自我檢測手段，結合遠程抗凝隨訪平臺管理，提出新型抗凝隨訪管理模式的構想。

有研究表明［22-24］，qLabs 凝血檢測儀作為床旁實驗POCT 凝血儀在心臟瓣膜手術后抗凝治療中應用，因增加了INR 監測的頻次，可對期間出現的抗凝異常及時進行口服華法林劑量的調整，達到抗凝治療要求的治療窗范圍內TTR 比例越高，INR 變異越小說明，抗凝效果最佳，能一定程度降低出血及血栓等相關并發癥的發生率。醫院大型儀器的實驗室方法的檢測INR 結果固然準確可靠，但在方便、及時、節約用血量、創傷小等方面差于便攜式POCT 凝血儀，尤其對于離大型醫院較遠或者靜脈血管不易多次采血的特殊心臟瓣膜病手術后需要長期抗凝治療的患者，后者明顯具有優勢［25-26］。同時，POCT 凝血儀的檢測過程相當快速，只需要一滴血，5 min 出結果，在自己家里便可完成自我檢測，而常規實驗室檢測INR 時間大概需要88 min，必須到當地規模較大的醫院，其中的花費及來回路途的時間經濟學效應更是差別巨大。

本研究對象實驗組qLabs 凝血檢測儀Q1 及Q3儀器與醫院對照組STAGO-E 凝血測試儀INR 結果的相關性及偏差分布分析可以看出：兩種凝血監測儀之間顯示了良好的相關性，相關系數R 均＞0.9（分別為0.929、0.936、0.941）；其結果偏差較小。根據國內專家共識表明，心臟機械瓣膜置換術后口服華法林抗凝治療要求INR 值，維持高比例TTR 治療窗范圍內INR（1.5～2.5），可以起到最佳的抗凝效果，避免嚴重抗凝并發癥及不良事件。對INR 樣本進行更深入研究分析可見所選取患者107 例中，有84 例行心臟機械瓣膜置換術，且抗凝指標INR 基本集中分布在＜2.0 及2.0～2.8，可進一步推測qLabs 凝血檢測儀（Q1 及Q3儀器），在心臟機械瓣膜置換術后患者口服華法林抗凝治療中INR 的監測效果可靠及精確度高、性能穩定，可作為長期監測INR 的手段。

綜上所述，深圳便攜式qLabs 系統（Q1 和Q3 儀器）與我院大型儀器對照系統測試結果的準確度一致和偏差結果小，能夠滿足監測INR 的目的，性能可以達到醫院STAGO 凝血分析儀器的要求，可作為一種口服華法林抗凝患者自我檢測手段，結合遠程抗凝管理隨訪平臺，為新型抗凝隨訪管理模式的建立奠定基礎，尤其適合心臟機械瓣膜置換術后需要口服華法林抗凝治療的患者。