老年局限期小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后因素分析

趙 凱 王志武 楊俊泉

唐山市人民醫(yī)院放化療一科，河北唐山 063000

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）在所有肺癌中的占比接近15%，50%～68%的SCLC 患者為65 歲以上的老年患者［1-2］。與年輕患者比較，老年患者常常有較高的并發(fā)癥風(fēng)險，治療耐受性不佳。有多項研究報道，年齡是SCLC 患者一個重要的預(yù)后因素，老年SCLC 患者的預(yù)后較年輕者更差［3-5］。因此值得把65 歲以上的老年患者單獨(dú)作為一個群體進(jìn)行詳細(xì)的預(yù)后因素分析。特別是局限期SCLC，雖然其標(biāo)準(zhǔn)的治療方案為同期放化療，但因為治療強(qiáng)度較大，很多老年人不能耐受，因此在老年患者中應(yīng)用并不普遍［6］。在臨床中，醫(yī)生常常需要根據(jù)患者的體力狀態(tài)、基礎(chǔ)病情況等對方案進(jìn)行調(diào)整。目前，對于老年SCLC 這一群體，尚無高水平的臨床實驗確立其標(biāo)準(zhǔn)的治療方案［1,7］。

對于老年局限期SCLC 患者最佳治療方案的選擇會使患者獲得最大的生存獲益，而通過真實世界研究明確這一特殊群體的預(yù)后因素有助于確立最優(yōu)的治療方案［8］。本研究通過回顧性分析本中心的局限期老年SCLC 患者隊列，探討?yīng)毩⒌念A(yù)后相關(guān)因素，為臨床治療方案的選擇提供思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)及信息收集：選擇2010 年1 月～2016 年12 月河北省唐山市人民醫(yī)院79 例年齡≥65 歲的老年局限期SCLC 患者為研究對象。所有患者均經(jīng)病理組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)檢查確診。局限期的定義為病變局限于一側(cè)胸部，無對側(cè)縱隔、肺門和同側(cè)鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。治療前應(yīng)完善如下檢查：頭胸腹部X 線計算機(jī)斷層攝影（CT）、全身骨顯像、血常規(guī)、生化常規(guī)等。

1.2 治療方案

本隊列患者的治療模式包括：同期放化療、序貫放化療、單純化療。同期放化療指在第1 或2 周期化療開始時同步進(jìn)行放療，序貫放化療指4～6 周期化療結(jié)束后進(jìn)行放療。本研究中患者所應(yīng)用的化療方案為順鉑或卡鉑聯(lián)合依托泊苷，具體用藥情況如下，化療方案為：依托泊苷100 mg/m2，1～3 次/d，卡鉑AUC=5，1 次/d，或依托泊苷100 mg/m2，1～3 次/d，順鉑25 mg/m2，1～3 次/d，以上方案均為靜脈輸注，21 d 為1 個周期，放化同期時方案選擇含順鉑的化療方案。依托泊苷、順鉑和卡鉑均產(chǎn)自齊魯制藥有限公司，批號分別為B1K1610007、6H271B02 和WB2J1610025。所有患者接受了三維適形放療，計劃腫瘤靶區(qū)體積（planning target volume，PTV）包括治療前原發(fā)腫瘤，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)區(qū)域并外擴(kuò)1 cm 邊界。絕大多數(shù)患者接受了50～60 Gy的化療，單次劑量為2 Gy。

1.3 觀察指標(biāo)及方法

觀察指標(biāo)包括性別、年齡、卡氏功能狀態(tài)（KPS）評分、吸煙史、放化療模式、預(yù)防性腦照射（prophylactic cranial irradiation，PCI）、化療周期數(shù)等。治療結(jié)束后前2 年內(nèi)每3 個月進(jìn)行1 次隨訪，之后3 年，每半年進(jìn)行1 次隨訪。隨訪內(nèi)容包括臨床癥狀和胸腹部CT，當(dāng)患者出現(xiàn)相關(guān)癥狀時行顱腦磁共振、全身骨顯像檢查。將總生存（OS）作為主要研究終點(diǎn)，其定義為患者首次診斷至死亡或失訪時間。

近期療效為治療中和治療后1 個月內(nèi)的最佳療效，具體療效評定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2009 年實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）［9］，療效評價分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。CR+PR 為治療有效，SD+PD 為治療無效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0 對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。應(yīng)用Kaplan-Meier 方法繪制生存曲線并應(yīng)用Log-rank 對比不同分組組間患者生存差異，單因素分析中P＜0.10 的進(jìn)入COX 回歸多因素生存分析。所有檢驗均為雙邊模式，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者特征與近期療效

79 例患者中，療效評價為有效的為52 例，占比為65.8%，無效為27 例，占比為34.2%。臨床特征中，行PCI 治療者的療效評價均為有效。未發(fā)現(xiàn)其余臨床特征與療效明顯相關(guān)。見表1。

表1 患者特征與近期療效［例（%）］

2.2 單因素及多因素生存分析

隨訪至2019 年1 月，隨訪時間為5～75 個月，中位隨訪時間為16 個月。79 例患者的中位生存期為15.4 個月，2 年生存率為25.6%。不同性別、年齡、KPS評分、吸煙史、治療模式等組間生存比較，提示KPS評分、PCI 與放療與化療聯(lián)合為預(yù)后因素（P＜0.05），而年齡和化療周期數(shù)與患者生存具有邊緣相關(guān)性（0.05＜P＜0.01）。見表2。以上因素進(jìn)行多因素生存分析，結(jié)果提示KPS 評分、PCI、放療與化療聯(lián)合治療（同期放化療與序貫放化療）和化療周期數(shù)為獨(dú)立的預(yù)后因素（P＜0.05）。見表3，生存曲線見圖1。

3 討論

隨著人均壽命的不斷延長，老年腫瘤患者的比例逐漸增加。目前，老年腫瘤患者這一群體也因為其特殊性而越來越受到社會和醫(yī)學(xué)界關(guān)注。所謂特殊性主要是指老年患者身體機(jī)能的衰退，合并癥多，對于較高強(qiáng)度的標(biāo)準(zhǔn)治療的耐受性差等。這一情況也體現(xiàn)于SCLC 患者，特別是標(biāo)準(zhǔn)治療為較高強(qiáng)度的同期放化療的局限期SCLC 患者。理論上同期放化療對于老年SCLC 患者同樣有效，但是治療是否能夠耐受是個需要考量的問題。在一個Ⅱ期臨床實驗中，接受高劑量放療聯(lián)合同期順鉑和依托泊苷化療的患者中80%出現(xiàn)了4 級以上的毒性反應(yīng)［10］。因此，謹(jǐn)慎的選擇治療方案是非常有必要的，而預(yù)后相關(guān)的因素可以起到指導(dǎo)和優(yōu)化作用。在本研究中通過單因素和多因素生存分析，確立了KPS 評分、PCI、放療與化療聯(lián)合治療和化療周期數(shù)為獨(dú)立的預(yù)后因素。

表2 患者單因素生存分析

表3 患者多因素生存分析

本研究首先觀察了患者特征與近期療效之間的關(guān)系，僅發(fā)現(xiàn)PCI 與近期療效密切相關(guān)，這與PCI 的選擇標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)，因為只有CR 或PR 的患者才考慮行PCI 治療［11］。其他因素并未被發(fā)現(xiàn)與近期療效相關(guān)，推測原因可能是本研究樣本量較少所致。體力狀態(tài)評分是腫瘤科醫(yī)生進(jìn)行治療方案選擇時需要考慮的最重要指標(biāo)之一。對于體力狀態(tài)好的患者，往往會給予較規(guī)范的高強(qiáng)度治療，患者也往往會從治療中獲益。本研究結(jié)果提示KPS 評分是局限期老年SCLC 患者的獨(dú)立預(yù)后因素。這一結(jié)果同樣被多項研究證實［5,12］。SCLC 患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率很高，最終約75%的患者會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的情況，前瞻性研究提示PCI 可以降低一半的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，同時將患者的3 年總生存率提升5%［13］。對于獲得PR 和CR 的局限期SCLC 患者來說，PCI 是標(biāo)準(zhǔn)治療方案中的一部分。在本研究中，PCI 也被發(fā)現(xiàn)與患者的生存明顯相關(guān)，是獨(dú)立的預(yù)后因素。這與多個前瞻性研究的結(jié)果是一致的［5,11］。

圖1 組間生存曲線

一個關(guān)于老年SCLC 患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)廣泛期和不足4 周期化療是獨(dú)立的不良預(yù)后因素［14］。本研究的研究對象為局限期的老年SCLC 患者，同樣發(fā)現(xiàn)接受不足4 周期化療的患者的生存期較接受4 周期及以上化療者短。推測接受少于4 周期化療者多數(shù)是因為體力狀態(tài)、毒性反應(yīng)、并發(fā)癥的情況導(dǎo)致了化療強(qiáng)度不夠，進(jìn)而影響了腫瘤的控制。另一個重要的治療相關(guān)因素為放療和化療的結(jié)合。在本研究中，同期放化療和序貫放化療均優(yōu)于單純化療，同時同期放化療優(yōu)于序貫放化療。這一結(jié)果與確立同期放化療地位的Ⅲ期臨床研究相一致［15-17］。這提示，在沒有禁忌證的情況下，為老年SCLC 患者行放化聯(lián)合特別是放化同期治療是能夠為帶來生存獲益的。

靶向治療一直是肺癌領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，然而在SCLC 的治療中，絕大多數(shù)研究都沒有得到陽性結(jié)果，這包括貝伐珠單抗、舒尼替尼、阿柏西普等多種抗血管生成的靶向藥物［18］。近2 年，免疫治療的發(fā)展迅速，免疫調(diào)定點(diǎn)抑制劑通過抑制腫瘤細(xì)胞免疫逃逸而起到控制腫瘤的作用［19］。在近期的兩個臨床研究中，Nivolumab 聯(lián)合Ipilimumab 和Pembrolizumab 等免疫治療方案均顯示出了一定效果，因此被作為二線治療方案之一在NCCN 指南中推薦［20-21］。因為本研究為回顧性研究，并未有患者應(yīng)用免疫治療，但可以推測未來免疫治療很可能在老年局限期小細(xì)胞肺癌中占有一席之地。

總之，在本研究中，單因素和多因素生存分析顯示KPS 評分、PCI、放療與化療聯(lián)合治療和化療周期數(shù)為獨(dú)立的預(yù)后因素。這提示在臨床工作中，在患者可耐受的前提下，選擇規(guī)范的較高強(qiáng)度治療方案同樣可以為老年局限期SCLC 患者帶來生存的獲益。