抗菌藥物的降階梯策略治療呼吸機相關性肺炎的Meta 分析

孫婧婧 郭利濤 馬紅葉 張 蕾 劉 昱 王 雪

西安交通大學第一附屬醫院重癥醫學科，陜西西安 710061

呼吸機相關性肺炎（VAP）是使用有創呼吸機引起的院內獲得性肺炎，占院內感染的12.0%～33.8%，大約十分之一的機械通氣患者病情因此變得更加復雜［1］。據我國數據顯示［2］，VAP 病死率為19.4%～51.6%，以高發生率和病死率引起臨床醫生廣泛關注。對于VAP 抗感染治療策略有很多研究，也存在一些爭議。有研究顯示［3］早期就應使用廣譜抗菌藥物，在用藥48～72 h后根據臨床表現或輔助檢查結果，再調整為覆蓋明確病原菌的或窄譜抗菌藥物，即所謂的“降階梯治療”對VAP 有更好的治療效果，同時也存在質疑［4］。為明確降階梯治療策略對VAP 治療的影響，本研究通過薈萃分析評估相關文獻的結果，系統性評價降階梯治療對VAP 的ICU 病死率、機械通氣時間、住院時間、復發率的影響，為臨床合理使用抗菌藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

文獻檢索使用PubMed、EMBASE、Cochrane library電子數據庫檢索英文文獻，檢索詞為Ventilator-Associated Pncumoniaand（Targeted antibioic therapy or Deescalation）and（antibiotic or antibactorial）。中文檢索使用萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CNKI），檢索詞為呼吸機相關性肺炎、抗菌藥物、抗生素、目標治療、降階梯。由2 名檢索人員分別用上述檢索詞獨立檢索以上中英文數據庫，檢索時間為1995 年1 月～2017 年12 月，比較2 人最終檢索結果，若檢索存在不一致處，由2 人商議解決。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 文獻納入標準 ①研究類型。國內外公開發表的關于VAP 抗感染策略的相關文獻，剔除重復發表的文獻。②研究對象。ICU 內有創機械通氣≥18 歲。③研究分組。降階梯組：在經驗性抗感染基礎上根據患者的臨床表現及輔助檢查，減少抗菌藥物使用種類，或選擇可覆蓋病原菌的或窄譜抗生素，直至足療程后停用。對照組：即經驗性抗感染組，是臨床診斷VAP 的患者給予經驗性抗菌藥物直達足療程。兩組患者均符合VAP 的診斷標準，即滿足2013 年中華醫學會重癥醫學發布的“呼吸機相關性肺炎的診斷、預防和治療指南”標準［2］。兩組患者均接受常規的治療和護理。④主要觀察指標。VAP 的初始治療的合理率、VAP復發率、病死率、機械通氣時間、ICU 住院時間。

1.2.2 文獻排除標準 ①文獻質量差，無法納入。②不屬于隨機對照研究或觀察性研究。③不可轉化的相關數據。

1.2.3 結局指標 ①初始治療合理率；②VAP 復發率；③住院時間；④ICU 病死率；⑤機械通氣時間。

1.3 數據庫文獻篩選

在數據庫里輸入檢索詞，通過2 名檢索人員對文獻題目和摘要分別單獨進行瀏覽，篩選出符合納入標準的文獻。采用文獻管理軟件（Endnote X6）合并剔除重復的文獻。在篩選中如2 人對文獻篩選和資料提取的結果有異議，可以先由這2 名檢索人員進行討論，或請教相關的專家協助解決。每篇符合納入的文獻均獨立由2 名檢索人員用統一的質量評價表格進行資料提取和質量評價，并形成統一意見。見圖1。記錄所提取的數據：①文獻題目、第一作者、發表日期、雜志名稱、文獻來源國家；②研究類型；③研究人群特點、分組干預措施；④結局指標和可轉化的數據；⑤評定偏倚風險的要素。

圖1 研究文獻納入流程

1.4 文獻質量評價

采用Jadad 評分標準［5］，要求納入文獻Jadad 評分≥3 分，具體評分包含4 方面內容。①隨機分組序列的產生方法。2 分：通過計算機產生的隨機序列或隨機數表產生的序列；1 分：試驗提到隨機分配，但產生隨機序列的方法未予交代；0 分：半隨機或準隨機試驗，指采用交替分配病例的方法，如入院順序、出生日期單雙數等。②隨機化隱藏。2 分：恰當，即中心或藥房控制分配方案、或用序列編號一致的容器、現場計算機控制、密封不透光的信封或其他使臨床醫生和受試者無法預知分配序列的方法；1 分：不清楚，只表明使用隨機數字表或其他隨機分配方案；0 分：不恰當，即交替分配、病例號、星期日數、開放式隨機號碼表、系列編碼信封以及任何不能防止分組的可預測性措施。③雙盲法。2 分：描述了實施雙盲的具體方法并且被認為是恰當的；1 分：試驗僅提及采用雙盲法；0 分：試驗提及采用雙盲，但方法不恰當。④退出與失訪。1 分：對退出與失訪患者數和退出理由有詳細的描述；0 分：沒有提到退出與失訪。見表1。

1.5 統計學方法

采用Review Manager 5.2 對所得數據進行統計分析。采用二分類資料使用相對危險度（RR）及95%可信區間（CI）進行評估。連續變量使用均數±標準差（WMD）及95%CI 為統計量分析指標。用χ2檢驗評價納入研究結果間的異質性。以P＜0.05 為差異有統計學意義。若I2≥50%，提示結果有明顯異質性，在排除明顯臨床異質性后使用隨機效應模型分析；反之，則采用固定效應模型。采用漏斗圖評估文獻發表性偏倚。

表1 納入文獻的質量評價（分）

2 結果

2.1 檢索結果

本研究共檢索到相關文獻234 篇，初步納入文獻12 篇。進一步排除后最終納入文獻6 篇［6-11］，1 篇［6］為前瞻性研究，其余均為回顧性研究［7-11］；4 篇研究［6-9］語種為英語，文獻來源于美國、法國、加拿大等，2 篇研究［10-11］來自于中國。共納入患者1293 例，其中降階梯組831 例，對照組462 例。納入Meta 分析文獻特征見表2。

2.2 Meta 分析結果

2.2.1 VAP 初始治療合理率 3 篇研究［6,8-9］對兩組患者VAP 初始治療合理率進行研究，共369 例患者，其中降階梯組189 例，對照組180 例。研究間存在異質性（I2=90%），采用隨機效應模型。兩組患者VAP 初始治療合理率比較，差異無統計學意義（RR=1.32，95%CI：0.98，1.79，P=0.07）。見圖2。

2.2.2 VAP 復發率 納入3 篇文獻［6,8-9］，共369 例患者，其中降階梯組189 例，對照組180 例。納入研究無顯著異質性（I2=55%），采用M-H 固定效應模型分析。降階梯組VAP 復發率明顯低于對照組，差異有高度統計學意義（RR=0.52，95%CI：0.34，0.80，P＜0.01）。見圖3。

2.2.3 ICU 住院時間 納入3 篇文獻［6,9-10］，共323 例患者，其中降階梯組156 例，對照組167 例。研究間存在異質性（I2=86%），采用隨機效應模型。兩組患者住院時間比較，差異無統計學意義（MWD=-3.74，95%CI：-12.99，5.51，P=0.43）。見圖4。

2.2.4 ICU 病死率 共納入5 篇研究［6-9,11］，1204 例患者，其中降階梯組787 例，對照組417 例。研究間無顯著異質性（I2=26%），采用固定效應模型。兩組患者ICU 病死率比較，差異無統計學意義（RR=0.90，95%CI：0.74，1.10，P=0.30）。見圖5。

表2 納入Meta 分析文獻基本特征

圖2 兩組患者呼吸機相關性肺炎初始治療合理率比較

圖3 兩組患者呼吸機相關性肺炎復發率比較

圖4 兩組患者ICU 住院時間比較

圖5 兩組患者ICU 病死率比較

2.2.5 機械通氣時間 納入2 篇文獻［10-11］，共184 例患者，每組各92 例。研究間存在明顯異質性（I2=92%），采用隨機效應模型。降階梯組機械通氣時間明顯短于對照組，差異有高度統計學意義（MWD=-7.30，95%CI：-10.97，-3.64，P＜0.01）。見圖6。

2.2.6 發表偏倚 兩組患者使用抗菌藥物治療VAP 對VAP 病死率的影響進行漏斗圖檢驗未顯示明顯發表偏倚。見圖7。

3 討論

圖6 兩組患者機械通氣時間的比較

圖7 呼吸機相關性肺炎病死率發表偏倚分析漏斗圖

VAP 是應用有創呼吸機治療患者最常見的并發癥之一［12］，在ICU 中VAP 的發生率為6%～69%，機械通氣時間增加1 d，VAP 發生的危險性就增加1%［13］。根據醫院感染控制聯盟的標準，VAP 總發病率為每1000 個機械通氣日13.6，發生VAP 的平均機械通氣時間為5～7 d，病死率波動在24%～76%，而在危重患者中更高［14-16］。內源性和醫源性因素均可誘發VAP。內源性因素包括機體免疫力低下、意識障礙、菌群移位等患者自身狀態，而醫源性因素指呼吸回路污染、藥物應用、氣管切開等［17］。有研究指出［18］，超過3 種抗生素聯合應用與VAP 發生存在相關性。不管是何種因素，抗菌藥物使用都與VAP 的發生和治療密不可分。

早在2001 年3 月在比利時布魯塞爾召開的第21 界急診醫學及加強監護國際研討會，及7 月在第22 屆國際化療會議上就提出了抗生素降階梯療策略［19］。有研究證實［20］這樣的策略可以減少細菌耐藥，共包含2 個步驟：①初始經驗性抗感染選用強效、單一、廣譜的抗生素以最大程度覆蓋可能的病原菌；②在48～72 h 后參考微生物學檢查和藥敏結果調整經驗性治療為目標治療，也就是選用針對性強、抗菌譜窄的抗生素。有研究指出［21-22］，VAP 初始抗生素治療的選擇非常重要，不適當的初始抗菌治療與重癥監護病房患者的死亡率、住院時間延長相關，并證明使用有效單藥治療VAP 經驗性治療的安全性。此外，初始抗菌治療的時機，是否覆蓋可能的病原菌與VAP 的預后相關［23-25］?？咕幬锏慕惦A梯治療策略是為提高初始治療合理率、減少細菌耐藥、改善患者臨床結局應運產生的［26］。然而，也有學者認為［4］這樣做可能會導致感染復發或不恰當的起始治療，甚至沒有治療潛在的感染。本研究針對相關文獻進行分析，共檢出符合要求的6 篇文獻［6-11］，分別來自美國、法國、加拿大和中國等，均為病例對照研究。經過分析顯示，降階梯治療雖不能縮短VAP 患者住院時間和降低病死率，但可有效降低患者復發率、縮短機械通氣時間。在臨床實踐中，尤其是重癥細菌感染，降鈣素原導向下的降階梯治療使抗菌藥物的使用更有據可依，效果更顯而易見［27］。但是，對于較輕的感染降階梯治療并不適用，可能會增加患者的醫療花費，且誘發耐藥的概率增大。此外，有結核、麻風、真菌等特殊病原菌感染的患者也不能套用降階梯策略，有可能會使感染變得遷延不愈，又或增加復發的風險［28］。

綜上所述，降階梯治療實現了經驗性治療到針對性治療的完美結合，既能從起始治療的強效入手，又能保證后續治療的有效性和持續性，減少了細菌耐藥和患者花費。但本研究屬于二次研究，缺乏試驗論證的基礎，期待更多的雙盲隨機對照研究來驗證，尤其在怎樣、何時啟動降階梯治療以及治療療程等方面需進一步闡明。