血清CyPA、Lp-PLA2 水平與急性腦梗死患者病情的關(guān)系

伉 奕 馬 宇 盧柳西 展群嶺

1.重慶市九龍坡區(qū)中醫(yī)院腦病科，重慶 400050；2.重慶市第五人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400061

急性腦梗死是臨床常見的缺血性腦卒中，具有發(fā)病率高、致殘率高、病情危重、預(yù)后差等特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅患者健康和生命質(zhì)量［1］。早期評(píng)估急性腦梗死患者病情嚴(yán)重程度，對(duì)制訂針對(duì)性治療措施緩解患者病情和改善預(yù)后具有重要臨床價(jià)值。頸動(dòng)脈粥樣硬化是急性腦梗死重要的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，動(dòng)脈粥樣硬化使血管腔變狹窄和血栓形成，進(jìn)而減少大腦局部血液供應(yīng)急性中斷，引起腦卒中缺氧、缺血及壞死［2］。因此，及時(shí)判斷頸動(dòng)脈粥樣硬化程度可間接反映急性腦梗死患者病情嚴(yán)重程度。研究顯示［3-4］，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、發(fā)展階段，炎性反應(yīng)貫穿始終，同時(shí)也介導(dǎo)了斑塊從穩(wěn)定性喪失到脫落的整個(gè)過程。親環(huán)素A（cyclophilin A，CyPA）是親免素家族成員，具有趨化并激活炎癥細(xì)胞的作用，介導(dǎo)了炎性反應(yīng)過程［5］。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2）屬磷脂酶A2 超家族成員，作為新型炎癥標(biāo)志物參與了粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展、穩(wěn)定性喪失直至破裂［6］。本研究通過檢測(cè)血清CyPA、Lp-PLA2水平，旨在探討其與急性腦梗死病情嚴(yán)重程度的關(guān)系。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年1 月～2018 年6 月重慶市九龍坡區(qū)中醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）神經(jīng)內(nèi)科收治的117 例急性腦梗死患者為病例組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病至入院時(shí)間＜24 h；②經(jīng)頭顱CT、或者M(jìn)RI 檢查證實(shí)為急性腦梗死，并符合全國(guó)第4 屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕產(chǎn)婦及哺乳期的女性；②心臟功能不全者；③肝、腎功能障礙者；④周圍血管性疾病、腦栓塞、高黏血癥等引起的腦梗死；⑤肺動(dòng)脈血栓導(dǎo)致的腦梗死、無癥狀性腦梗死等；⑥冠心病、風(fēng)濕性心臟病等心血管疾??；⑦急、慢性炎癥性疾病及自身免疫性疾?。虎鄲盒阅[瘤患者。病例組男68 例，女49 例；年齡43～79 歲，平均（62.9±8.6）歲。采用神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分量表（NIHSS 評(píng)分）［8］對(duì)患者神經(jīng)功能缺損程度進(jìn)行評(píng)分，并按照評(píng)分將其分為輕型組（NIHSS＜7 分）51 例，男30 例，女21 例；年齡46～75 歲，平均（61.8±9.7）歲；中型組（NIHSS 7～15 分）37 例，男22 例，女15 例；年齡43＜78 歲，平均（63.2±9.2）歲；重型組（NIHSS＞15 分）29 例，男16 例，女13 例；年齡44～79 歲，平均（63.5±8.3）歲。選取同期我院60 名健康體檢者為對(duì)照組，其中男33 名，女27 名；年齡41～80 歲，平均（62.6±10.1）歲。各組性別、年齡等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究對(duì)象家屬知情并簽署知情同意書，該研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 血清CyPA、Lp-PLA2 檢測(cè) 收集急性腦梗死患者入院次日清晨，健康體檢者體檢當(dāng)日空腹肘靜脈血5 mL，以離心半徑為13 cm 轉(zhuǎn)速3000 r/min 離心10 min，留取上層血清，并將其置于-80℃環(huán)境下保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定各組血清CyPA、Lp-PLA2，其中CyPA 檢測(cè)試劑盒由上海源葉生物科技有限公司提供，Lp-PLA2 檢測(cè)試劑盒由南京諾爾曼生物技術(shù)有限公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒上的說明進(jìn)行相關(guān)操作。

1.2.2 血清CysC、Hcy、UA 水平檢測(cè) 采用科華ST-360全自動(dòng)酶標(biāo)儀檢測(cè)血清胱抑素C（cystatin C，CysC）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、尿酸（uric acid，UA），檢測(cè)方法為顆粒免疫透射比濁法。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組獨(dú)立樣本的比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。各指標(biāo)關(guān)系采用Pearson 積矩相關(guān)性分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組研究對(duì)象血清CyPA、Lp-PLA2 水平比較

病例組及各亞組血清CyPA、Lp-PLA2 水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；隨著病情的加重，血清CyPA、Lp-PLA2 水平逐漸升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 各組研究對(duì)象血清CyPA、Lp-PLA2 水平比較（±s）

表1 各組研究對(duì)象血清CyPA、Lp-PLA2 水平比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05；與輕型組比較，#P＜0.05；與中型組比較，△P＜0.05。CyPA：親環(huán)素A；Lp-PLA2：脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2

2.2 各組研究對(duì)象血清CysC、Hcy、UA 水平比較

病例組及各亞組血清CysC、Hcy、UA 水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；隨著病情逐漸加重，血清CysC、Hcy、UA 水平呈升高趨勢(shì)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 各組研究對(duì)象血清CysC、Hcy、UA 水平比較（±s）

表2 各組研究對(duì)象血清CysC、Hcy、UA 水平比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05；與輕型組比較，#P＜0.05；與中型組比較，△P＜0.05。CysC：胱抑素C；Hcy：同型半胱氨酸；UA：尿酸

2.3 病例組血清CyPA、Lp-PLA2 與CysC、Hcy、UA的相關(guān)性分析

Pearson 積矩相關(guān)分析，病例組血清CyPA 與Lp-PLA2 呈正相關(guān)性（r=0.761，P＜0.05），CyPA 與CysC、Hcy、UA 均呈正相關(guān)（r=0.679、0.625、0.702，均P＜0.05），Lp-PLA2 與CysC、Hcy、UA 均呈正相關(guān)（r=0.738、0.711、0.692，均P＜0.05）。

3 討論

研究顯示［9-10］，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展與炎性反應(yīng)密切相關(guān)。炎性反應(yīng)促使血管內(nèi)皮細(xì)胞激活促炎細(xì)胞因子并使其表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而降解斑塊纖維帽中的膠原物質(zhì)，同時(shí)使其穩(wěn)定性破壞，最終誘發(fā)血管栓塞。早期檢測(cè)血液中靈敏度高、特異性好的促炎癥細(xì)胞因子可反映動(dòng)脈粥樣硬化病變情況，同時(shí)輔助臨床評(píng)估急性腦梗死病情嚴(yán)重程度，從而為指導(dǎo)臨床治療提供參考。

CyPA 是主要在細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)的高度保守的蛋白質(zhì)，分泌到細(xì)胞外可趨化并活化炎癥細(xì)胞，產(chǎn)生類似細(xì)胞因子的作用［11］。研究發(fā)現(xiàn)［12］，CyPA 分泌到細(xì)胞外，在CyPA 信號(hào)受體CD147 分子的作用下，白細(xì)胞包括中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等聚集在炎性反應(yīng)發(fā)生部位，參與炎性反應(yīng)發(fā)生、發(fā)展過程。同時(shí)，CD147 誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶降解纖維組織，破壞動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成血栓，最終導(dǎo)致急性腦梗死發(fā)生。此外，CyPA通過加重腦梗死后的血管源性腦水腫還可引發(fā)病情的持續(xù)惡化。王茂林等［13］研究發(fā)現(xiàn)，CyPA 在急性動(dòng)脈粥樣硬化腦梗死血清中水平上調(diào)，并與斑塊穩(wěn)定性密切相關(guān)。Lp-PLA2 是由淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等合成并分泌的炎癥標(biāo)志物，通過催化氧化磷脂水解，可釋放氧化型游離脂肪酸以及游離的溶血卵磷脂。其中氧化型游離脂肪酸可趨化單核粒細(xì)胞在病變部位聚集，并吞噬氧化型低密度脂蛋白，導(dǎo)致泡沫細(xì)胞，最終發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化［14-15］。研究顯示［16］，Lp-PLA2 介導(dǎo)的炎癥因子可誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊分泌基質(zhì)金屬蛋白酶，使膠質(zhì)基質(zhì)、斑塊纖維帽等降解，并導(dǎo)致斑塊穩(wěn)定性喪失并破裂脫落而引起腦梗死。Oei 等［17］證實(shí)，Lp-PLA2 水平上調(diào)參與了缺血性腦卒中發(fā)病過程，并與病情嚴(yán)重程度有關(guān)，早期檢測(cè)可作為預(yù)測(cè)缺血性腦卒中的獨(dú)立因子。林俐紅等［18］也證實(shí)，Lp-PLA2 可評(píng)估急性腦梗死神經(jīng)功能缺損程度。

本研究通過檢測(cè)血清CyPA、Lp-PLA2 水平，旨在探討其在急性腦梗死發(fā)病過程中的作用。結(jié)果顯示，急性腦梗死患者血清CyPA、Lp-PLA2 水平均高于對(duì)照組，提示兩個(gè)指標(biāo)可能參與了急性腦梗死的發(fā)病過程，其機(jī)制可能是因?yàn)镃yPA、Lp-PLA2 通過介導(dǎo)炎性反應(yīng)，參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成、發(fā)展，以及斑塊穩(wěn)定性喪失及破裂，最終形成血栓，引起急性腦梗死。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死不同亞組患者血清CyPA、Lp-PLA2 水平均高于對(duì)照組，且隨著患者神經(jīng)功能缺損程度加重，血清CyPA、Lp-PLA2 水平逐漸升高。提示血清CyPA、Lp-PLA2 與急性腦梗死患者病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，早期檢測(cè)可有效評(píng)估患者病情，從而為臨床制訂針對(duì)性治療方案提供參考。

多種特異性因子伴隨動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展過程而變化，是反映動(dòng)脈粥樣硬化病情的重要指標(biāo)。CysC在炎性反應(yīng)過程中，可通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性，在細(xì)胞外基質(zhì)的降解及重構(gòu)過程中發(fā)揮重要作用，進(jìn)而參與動(dòng)脈粥樣硬化過程；Hcy 通過氧化應(yīng)激反應(yīng)，介導(dǎo)了血管平滑肌細(xì)胞的增殖、泡沫細(xì)胞的形成過程，是預(yù)測(cè)缺血性腦疾病的危險(xiǎn)因素；UA 與炎性反應(yīng)、血管內(nèi)膜中脂質(zhì)沉積、一氧化氮功能削弱密切相關(guān)，是引起血管舒張功能障礙的重要因子，參與了動(dòng)脈粥樣硬化形成［19-22］。本研究結(jié)果顯示，急性腦梗死患者血清CysC、Hcy、UA 水平高于對(duì)照組，提示CysC、Hcy、UA參與了動(dòng)脈粥樣硬化過程，此外可能介導(dǎo)急性腦梗死發(fā)病過程。急性腦梗死患者神經(jīng)功能損傷程度越嚴(yán)重，血清CysC、Hcy、UA 水平越高，提示與急性腦梗死患者病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。

Pearson 積矩相關(guān)分析，急性腦梗死患者血清Cy-PA 與Lp-PLA2 呈正相關(guān)性。此外CyPA、Lp-PLA2 與CysC、Hcy、UA 呈不同程度正相關(guān)，提示CyPA 與Lp-PLA2 可能共同參與了血管壁周圍炎癥過程，進(jìn)而介導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化過程而誘發(fā)急性腦梗死。

綜上所述，CyPA、Lp-PLA2 水平上調(diào)通過介導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化過程，可能參與急性腦梗死的發(fā)生、發(fā)展，并與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，早期檢測(cè)可作為評(píng)估急性腦梗死病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，從而為臨床治療提供參考。