三七對輕型缺血性腦卒中患者“雙抗”治療后出血事件影響的研究*

金碩果，尹海燕，孫鴻輝△，劉美君，楊 芳，方 妤

1.成都中醫藥大學附屬醫院(成都 610072);2.成都中醫藥大學針灸推拿學院(成都610072)

在全球范圍內腦血管疾病都是危及人類生命的重大疾病，缺血性卒中占腦血管疾病的60%～80%，抗血小板治療是防治缺血性卒中的重要措施。只是，仍有部分患者在接受阿司匹林抗血小板治療期間出現新發腦缺血事件,氯吡格雷抗血小板聚集作用優于阿司匹林，但也被證實存在氯吡格雷抵抗[1]。高危非致殘性腦卒中(包括NIHSS≤4的輕型卒中和ABCD2≥4高危短暫性腦缺血發作)90 d內卒中復發風險為10%～20%，且接近半數發生在48 h內；而中重度卒中(NIHSS>4)的90 d卒中復發風險較低，僅為3%～4%。在我國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南(2014版)肯定了雙聯抗血小板聚集(以下簡稱“雙抗”)的在高危非致殘性腦卒中臨床應用[2]。“雙抗”的出血風險較“單抗”高[3-4]。中藥多靶點的作用特點無疑是解決這一矛盾的方案之一，三七功善止血，而且止血不留瘀。基于此，本研究擬觀察三七粉聯合“雙抗”治療對急性缺血性卒中患者是否降低雙抗治療的出血風險而不影響”雙抗”的有效作用。

資料與方法

1 一般資料 患者均來源于2016年1月至2017年6月成都中醫藥大學附屬醫院神經內科住院患者，為急性缺血性卒中發病1周內非溶栓患者，60例所有診斷均符合急性腦梗死的診斷標準。由隨機數字表分為兩組，三七組(三七加雙抗)和對照組(雙抗)。三七組：30例，男16例，女14例；年齡 49～74歲，平均(63.8±6.43)歲；NIHSS評分(3.13±0.82)分；高血壓病史16例，2型糖尿病史11例，心臟病史7例。對照組：30例，男18例，女12例；年齡 52～73歲，平均(64.27±5.64)歲；NIHSS評分(3.3±0.70)分；高血壓病史18例，2型糖尿病史10例，心臟病史6例。 兩組基線資料具有可比性(P>0.05)。

納入標準：輕型缺血性腦卒中患者(NIHSS評分≤4分)；發病時間< 24 h；年齡40～80 歲；患者及家屬知情同意。排除標準：其他原因引起的類似卒中樣發病；溶栓患者；梗死后出血轉化；NIHSS評分>4分；3個月內手術、創傷史；嚴重肝腎功能不全或者惡性腫瘤等基礎疾病嚴重者。

2 治療方法 對照組：聯合抗血小板治療。阿司匹林腸溶片(規格為每片100 mg)，首次100 mg嚼服，以后每日口服100 mg。硫酸氫氯吡格雷片(規格為每片25 mg)口服，首次150～300 mg嚼服，以后75 mg/d。雙抗治療持續21 d，之后僅口服硫酸氫氯吡格雷片75 mg/d。三七組：三七給藥聯合抗血小板治療。三七給藥：三七最細粉，溫水沖服，2 g/次，1次/d，時間21 d。聯合抗血小板治療同上。研究期間基礎用藥：中醫辨證論治參考《中醫臨床診療指南釋義》[5]的中風病和腦梗死部分，以及《實用中西醫結合神經病學》[6]的腦梗死章節，具體如下。風痰阻絡證：以桃紅四物湯和滌痰湯加減，法半夏、茯苓、炒白術各15 g，天麻、膽南星各12 g，桃仁、紅花、當歸、川芎、香附各9 g，酒大黃、陳皮各6 g等。風火上擾證：以天麻鉤藤飲加減，天麻、川牛膝、黃芩、梔子、益母草各9 g，鉤藤15 g，石決明30 g，膽南星12 g等。如果出現腹脹便干，改用星蔞承氣湯加減：全瓜蔞30 g，膽南星8 g，生大黃、芒硝各9 g，丹參15 g等。氣虛血瘀證：以補陽還五湯加減，黃芪30 g，當歸、桃仁、紅花、川芎、地龍各9 g，赤芍15 g。心動悸、脈結代者合用生脈散。陰虛風動證：以鎮肝熄風湯加減，白芍20 g，天冬、懷牛膝、生赭石、龍骨、牡蠣、生龜板各15 g，玄參9 g，川楝子、生麥芽、茵陳、甘草各6 g等。肝腎虧虛明顯者，以左歸丸合用地黃飲子加減。西醫治療主要包括調整血壓、控制血糖、降脂治療，腦保護劑。有腦水腫者加用脫水劑。不應用抗凝藥物，不使用活血化瘀的針劑。

3 療效評價標準 神經功能評價：入院當天及治療第21天的美國國立衛生研究院卒中神經功能殘損量評分( NIHSS 評分)、mRS 評分以及21 d以內進展性卒中發生率及90 d內卒中復發率。出血事件統計：出血事件主要統計為顱內、皮膚黏膜、消化道、球結膜等部位的出血發生率。止凝血功能檢測：包括血小板計數(Platelet count，PLT)，及凝血酶原時間(Prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(Activated partial thrombin tim，APTT)、國際標準化值(International standardization ratio，INR)、纖維蛋白原(Plasmafibrinogen,FIB)。

結 果

1 神經功能評價 對照組治療后NIHSS評分較治療前減少(P=0.019)；三七組治療前后NIHSS評分比較差異也有統計學意義(P=0.037)。對照組治療后mRS評分較治療前減少(P=0.013)；三七組治療前后mRS評分比較差異亦有統計學意義(P=0.018)。見表1。

表1 兩組間神經功能評分的比較(分)

2 兩組間不良預后事件 治療期間對照組、三七組均有發生進展型卒中及卒中復發病例，兩組比較無統計學差異。所有病例未發生顱內出血及消化道出血，只有皮膚黏膜出血；治療期間對照組發生出血事件8例，三七組發生出血事件2例，兩組比較有統計學差異(P=0.038)。見表2。

3 兩組間止、凝血相關指標檢測 兩組間治療后PLT、PT、INR、FIB變化與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)。三七組治療后APTT較治療前延遲，有統計學差異(P=0.04)。見表3。

表2 兩組間不良預后事件的比較[例(%)]

表3 兩組間止、凝血指標的比較

討 論

目前，抗血小板藥物有阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑等，我國人群的CHANCE研究[7]發現氯吡格雷和阿司匹林的聯合治療在降低卒中風險方面優于單獨使用阿司匹林，并且不會增加出血風險。精準醫療背景下有更多的人群能從聯合抗血小板治療中獲益[8]。

藥理研究表明三七主要含皂苷、黃酮苷、氨基酸等，其中三七總皂苷具有抗血小板聚集的作用及溶栓作用，止血活性成分為三七素，能縮短出血時間和凝血時間[9-10]。三七的雙向調節隨機體狀態而不同，臨床及實驗提示可能與劑量有關，小劑量主要是止血作用，大劑量主要是活血散瘀[11-12]。張運等[13]研究發現三七通舒膠囊(三七醇皂苷)可通過抑制血小板聚集、減輕炎性反應治療有消化道潰瘍病史的急性腦梗死患者，療效確切,且不增加消化道出血風險。李越等[14]系統評價顯示三七制劑可降低血小板聚集率與血漿血栓烷B2，在聯合用藥治療方案中，三七制劑與西藥聯用時，對降低血小板聚集率與血漿血栓烷B2的療效均顯示出增效作用，在出血性不良反應方面，三七制劑聯合抗血小板西藥對比抗血小板西藥并未增加出血性風險。鄺晶等[15]實驗研究提示三七一定程度上能雙向調節血小板活化因子CD61和CD62P的表達，對腦出血合并深靜脈血栓大鼠有一定改善作用。本實驗以三七粉2 g/d口服聯合“雙抗”治療，觀察對出凝血指標的影響，結果提示三七組治療后可使APTT延遲，有統計學差異，而PLT、FIB、PT、INR無明顯變化，APTT測定是內源性凝血系統較敏感和常用的篩選試驗，并可作為內源性途徑凝血因子的定量試驗，這提示三七聯合“雙抗”治療對內源性凝血有一定影響。