益氣復脈注射液對非ST抬高型急性心肌梗死內皮功能障礙及細胞凋亡因子影響的研究

禹海文，董炎炎，黨瑜華

鄭州大學第一附屬醫院心內科(鄭州 450000)

非ST抬高型急性心肌梗死(NSTEMI)占急性心肌梗死患者70%，易發于中老年群體，是常見的急性冠脈綜合征之一，其癥狀不典型、發病率逐年上升、預后較差[1-2]。中醫認為該病屬于“胸痹”“真心痛”，本虛標實是該病發生的主要病機。益氣復脈注射液為臨床上常用的一種中藥制劑，具有益氣養陰, 復脈生津之效，并證實中藥干預對急性心肌梗死有較好療效[3-4]。研究表明[5-7]，血清血氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)心臟缺血性損傷時參與心肌細胞的凋亡及纖維化進程，血漿可溶性細胞間黏附分子-1(sICAM-1)具有內皮細胞誘導黏附和白細胞趨化等作用，其表達水平與缺血再灌注損傷程度密切相關，血管性血友病因子(vWF)表達增加是反映內皮細胞損傷的敏感指標。因此，本研究目的是明確益氣復脈注射液對非ST抬高型急性心肌梗死患者作用機制研究。

資料與方法

1 一般資料 納入研究的198例受試者均來自2016月1月至2018年5月本院的心內科患者。隨機分為對照組99例(標準化藥物治療)，治療組99例(標準化藥物聯合益氣復脈注射液)。對照組：男47例，女52例；年齡(63.49±10.72)歲；血糖(5.62±1.73)mmol/L；總膽固醇(5.6±1.7)mmol/L；低密度脂蛋白(3.7±0.5)mmol/L。治療組：男43例，女56例；年齡(66.47±11.34)歲；血糖(5.74±1.92)mmol/L；總膽固醇(5.3±1.4)mmol/L；低密度脂蛋白(3.9±0.7)mmol/L。兩組患者一般資料比較無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。

納入標準：符合2014AHA/ACC 非ST抬高型急性心肌梗死患者管理指南[8]，根據心痛癥狀、病史、缺血性心電圖改變 (ST段壓低≥0.1 mV或T波倒置≥0.2 mV) ，生物標志物超過正常范圍值上限的99%，以及包含下列至少一種情況:新發生的缺血性ECG改變，如ST-T改變，病理性Q波形成，左束支傳導阻滯；缺血癥狀；影像學證據表明存在新的心肌活性喪失或室壁運動異常?！吨兴幮滤幣R床研究指導原則》中胸痹氣陰兩虛證；年齡18～70歲，性別不限；精神狀態良好；簽署知情同意書。排除標準：不符合西醫診斷標準；穩定型心絞痛、心肌梗死PCI術史；嚴重心腦血管疾病、肝腎功能不全、血液系統疾病者；藥物過敏者；妊娠、哺乳期者；未簽署知情同意書者。

2 治療方法 對照組：標準藥物治療，阿司匹林腸溶片(國藥準字：J20080078)、氯吡格雷片(國藥準字：J20130083)、阿托伐他汀鈣片(國藥準字：H20051407)、卡托普利(國藥準字：H31022986)、單硝酸異山梨醇酯片(國藥準字：H21022433)、美托洛爾(國藥準字：H32025391)，皮下注射低分子肝素。伴有高血壓病[9]、糖尿病[10]患者治療參考國內相關指南。根據患者病情，酌情調整藥物劑量。 治療組：在對照組基礎上予注射用益氣復脈注射液(每瓶相當于每瓶含紅參0.5 g，五味子0.75 g，麥冬1.5 g)(國藥準字：Z20060463)，5.6 g加入0.9%氯化鈉溶液250 ml后靜脈滴入，1次/d，連續治療7 d。

3 療效評價標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]中的冠心病的療效評價標準，分為顯效、有效、無效。顯效：臨床癥狀顯著改善，或心電圖示ST段以及T波基本恢復正常；有效：臨床癥狀明顯改善, 或心電圖示ST段較前壓相比降低超過0.05 m V；無效：無明顯改善，或臨床癥狀加重。

實驗室指標檢測：分別于治療前、治療1 d、3 d、7 d抽取患者空腹靜脈血，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA 法)檢測血清血氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)、血漿可溶性細胞間黏附分子-1(sICAM-1)、血管性血友病因子(vWF)水平。試劑盒均由上海恒遠生物科技有限公司。

結 果

1 患者臨床療效比較 治療組總有效率為90.9%優于對照組總有效率79.8%(P<0.05)，差異具有統計學意義，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2 患者治療前后ox-LDL、sICAM-1、vWF指標水平比較 與對照組比較，治療組在第1、3天時血清ox-LDL、sICAM-1、vWF表達無明顯差異；但在第7天時治療組血清ox-LDL、sICAM-1、vWF表達明顯降低(均P<0.05)。見表2。

表2 治療前后ox-LDL、sICAM-1、vWF指標水平比較

討 論

急性心肌梗死屬于中醫“胸痹、真心痛”范疇，最早源自于《內經》，許多文獻表明胸痹與肺臟形態的增大以及外邪入侵在內，停聚有關?？蓪⑵錃w納為氣陰兩虛證、氣虛血瘀證、寒凝心脈證、痰瘀互阻證、熱毒血瘀證5種證型，其中氣陰兩虛證占所有證型的20%。隨著病情變化, 對出現虛損癥候的患者, 不失時機地運用中醫補益法來治療。益氣復脈注射液是心血管領域療效顯著的一類中藥復方制劑，它源于經典古方生脈散(紅參、麥冬、五味子)，方中紅參大補元氣，振奮清陽；麥冬清心除煩、養陰生津；五味子止汗生津，斂肺寧心，可益氣養陰, 復脈生津, 使脈氣虛弱、氣陰兩傷者, 得以復生。現代研究表明[12-14]，益氣復脈對大鼠慢性心力衰竭模型(腹主動脈縮窄法)心功能及心力衰竭標志物具有積極影響，結果顯示益氣復脈能夠提高心衰大鼠左室短軸縮短率(LVFS)、左室射血分數(LVEF)，增加收縮末左室后壁厚度(LVPWs)，降低左室收縮末期內徑(LVDd)，在改善大鼠心功能和心室重塑方面療效顯著。此外，益氣復脈注射液對心血管動物模型具有較好的心肌保護作用，可增強心臟收縮功能、延緩心室重構，具有抗氧化、抗炎、改善心肌膠原沉積等作用，其作用機制與調控哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)及核轉錄因子κB(NF-κB)信號通路有密切關系。

冠心病的發生由多種危險因素(可逆性和不可逆性)共同作用導致，前者包括家族遺傳史、性別、年齡、種族等，后者包括血糖、血壓、吸煙、血脂異常、肥胖、缺乏運動等[15]。NSTEMI是臨床常見的對心臟功能和結構均具有破壞性的疾病，其合并癥中心力衰竭的出現往往預示產生不良預后并伴有嚴重的心血管事件，這種情況表明該病的自然轉歸已發生質的惡化。因此, 早期診斷和治療對患者預后具有重要價值。隨著人們對心血管疾病發生發展機制研究的深入，ox-LDL、sICAM-1、vWF等的作用和重要性日益受到重視。內皮舒張功能不僅反映了血管內皮損傷的程度, 同時也可反映冠狀動脈血管病變程度, 對于NSTEMI患者而言, 其心功能均受到不同程度的損傷。而細胞凋亡也是心肌細胞死亡的重要方式, 同時細胞凋亡參與心室重構及缺血再灌注損傷與患者預后密切相關[16-17]。

臨床研究表明，在常規西醫治療的基礎上聯用益氣復脈注射液能取得更好的療效。陳鵬等[18-19]觀察丹參酮Ⅱa 聯合益氣復脈注射液對急性心肌梗死患者術后心功能的影響，兩藥聯合應用能明顯改善心功能(LVEF 、NT-proBNP)優于常規治療方案。同時肥厚型梗阻性心肌病患者應用益氣復脈注射液能明顯改善患者舒張功能，降低血清γ-谷氨酰轉移酶水平左室流出道壓力階差，短期和長期療效均較顯著[20-22]。本研究納入199例非ST抬高型急性心肌梗死患者，為了明確益氣復脈注射液對NSTEMI患者可能的作用機制，我們對患者血清指標水平(ox-LDL、sICAM-1、vWF)進行分析。研究結果顯示，益氣復脈注射液可明顯降低ox-LDL、sICAM-1、vWF表達水平，這可能是益氣復脈注射液對NSTEMI患者的作用機制之一。