赤芍甘草湯聯合利伐沙班治療下肢深靜脈血栓療效研究*

韓麗麗，靳紅領

河南省南陽南石醫院(南陽473000)

下肢深靜脈血栓(Deep venous thrombosis, DVT)是周圍血管堵塞性疾病中較為常見的一種[1]。它形成的主要原因是患者長時間的臥床或髖、膝關節置換術等。是圍手術期比較容易發生的并發癥，主要危害是繼發性肺動脈栓塞和深靜脈血栓后綜合征，嚴重影響患者生活質量[2]。DVT與靜脈壁損傷、血液黏度高、血流緩慢等有關，若治療不及時會引起下肢重度腫脹、疼痛、患者皮膚色素沉著或潰瘍、淺靜脈曲張等癥狀，嚴重者不但會引起下肢循環障礙甚至壞死，也會導致患者出現肺栓塞，并危及生命[3]。

抗凝治療為臨床上公認的標準治療手段，傳統的口服抗凝藥物以華法林為代表的的香豆素類，其代謝容易受食物和藥物的影響，藥效起效時間及失效時間長，需監測凝血功能等[4-5]。利伐沙班為一種新型口服抗凝藥物，通過直接抑制Xa因子而發揮抗凝作用，不需要常規監測，克服傳統抗凝藥物注射及監測凝血功能的不足，其抗凝作用顯著，具有并發癥少，使用方便的特點[6]。下肢深靜脈血栓在中醫認為，由筋脈受損，外邪入侵，筋脈絡道凝滯，表現為肢體腫脹，皮膚暗紅，淺靜脈擴張。自擬赤芍甘草湯，有涼血化瘀功效，改善血液循環。本研究旨在研究自擬赤芍甘草湯聯合利伐沙班在下肢深靜脈血栓患者中的臨床療效。

資料與方法

1 一般資料 選擇2015年7月至2018年7月我院普外科收治的下肢深靜脈血栓患者75例，按照隨機數字表法將患者分為對照組(38例)和觀察組(37例)。對照組：患者男性20例，女性18例；年齡(43.85±9.63)歲；發病時間(27.76±13.94) d；中心型18例，周圍型20例，左下肢21例，右下肢17例。觀察組：患者男性19例，女性18例；年齡(45.96±10.26)歲；發病時間(30.28±13.88) d；中心型18例，周圍型19例，左下肢18例，右下肢19例，兩組患者在年齡分布、性別組成、發病下肢和發病時間等方面均無統計學差異(P>0.05)。納入標準：根據2012年中華醫學會外科學分會血管外科學制定的《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南》；全部病例經彩超或靜脈造影檢查確診。排除標準：排除伴有嚴重心腦及肝腎合并癥、懷孕、嚴重呼吸系統疾病、糖尿病合并視網膜病變、有出血傾向及凝血機制障礙者；對本研究涉及的藥物過敏者；精神異常者；不配合本研究順利進行者。本研究已經我院倫理會批準，獲得患者本人和家屬同意，已簽署知情同意書。

2 治療方法 對照組,常規治療:患肢制動抬高，禁止按摩擠壓，給予血栓通針400 mg加入5%葡萄糖注射液250 ml靜脈滴注，1次/d；病程小于7 d者給予尿激酶針10萬U加入0.9%生理鹽水注射液20 ml，經患肢足背靜脈加壓注射，每12 h1次，5-7 d后停用；邁之靈片300 mg口服，2次/d；硫酸鎂粉100 g用溫水化開后毛巾局部熱敷患肢，3次/d。14 d為1個療程。同時給予利伐沙班(拜瑞妥Bayer Pharma AG, 進口藥注冊證號：H20140132 , 批號：20170906)抗凝治療,2次/d，每次15 mg，3周后調整劑量為2次/d每次10 mg，抗凝治療療程3個月。

觀察組：在對照組治療方案基礎上加用自擬赤芍甘草湯，組方：赤芍60 g，當歸20 g，兩頭尖12 g，薏苡仁、甘草、陳皮各30 g。隨癥加減，氣虛體弱者，適當增加白術；腫脹則加澤瀉、車前子；血瘀明顯者赤芍和當歸量分別增加至80 g和3 0 g；藥物劑量根據患者體重和年齡酌情增減，每日1劑，用水煎服，連續治療15 d。

3 療效評價標準 觀察指標血液流變學指標,全血高切黏度、全血低切黏度及血漿黏度。分別在治療前后抽取患者靜脈血，采用血液流變學檢測儀器測定全血高切黏度、全血低切黏度及血漿黏度指標。凝血功能：治療前后抽取患者靜脈血測定患者APTT、PT及D-Dimer水平。炎癥因子IL-1β、IL-18及TNF-α：采用酶聯免疫吸附法，ELISA試劑盒(上海恒遠生物科技有限公司)測定。臨床療效：治愈：下肢無腫脹、疼痛等癥狀，溫度及膚色均恢復正常；顯效：癥狀顯著改善，溫度及膚色基本恢復正常；有效：癥狀有所減輕，溫度及膚色均有好轉；無效：癥狀無減輕或加重，溫度及膚色均無改善。總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數×100%。

結 果

1 兩組患者血液流變學指標具體結果 經過治療，兩組患者血液流變學指標均有所改善，且觀察組治療后全血高切黏度、全血低切黏度及血漿黏度均明顯低于觀察組治療后，兩組相比均具有統計學差異(P<0.05)，兩組患者具體數據如表1所示。

表1 兩組患者血液流變學指標比較(mPa/s)

2 兩組患者治療前后凝血功能比較 治療后，兩組患者凝血功能均有所改善，且觀察組患者APTT及PT均高于對照組(P<0.05)，D-Dimer低于對照組(P<0.05)，如表2所示。

3 兩組患者炎癥因子水平比較 具體結果，經過治療，兩組患者炎癥水平均下降，且觀察組治療后炎癥因子水平均低于對照組，兩組相比具有統計學差異(P<0.05)。見表3。

4 臨床療效 經過治療，觀察組患者總有效率為94.59%高于對照組73.68%(P<0.05)，如表4 所示。

表2 兩組患者治療前后凝血功能比較

表3 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較

表4 兩組患者臨床療效情況對比[例(%)]

討 論

下肢深靜脈是指負責運送下肢血液返回心臟的主要通路血管，當各種原因使深靜脈系統里的血液發生凝結、形成血栓時，下肢的血液就無法順利返回心臟，大量的血液滯留在下肢，靜脈壓力增高并發生血液成分的外滲，從而導致肢體腫脹、疼痛，這類疾病稱為下肢深靜脈血栓，對患者生命健康和生活質量造成威脅[7]。隨著現代醫學對DVT研究的深入，普遍認為DVT的發生與靜脈血管壁損傷、血流緩慢及血液的高凝狀態為主要因素。下肢深靜脈血栓的患者，最常見的癥狀是下肢脹痛、腫脹、淺表靜脈曲張。另外，膚色以潮紅色居多，嚴重者甚至可以呈青紫色；皮膚溫度略高；肢體沉重、抬高患肢可以部分緩解[8]。下肢深靜脈血栓最危險的并發癥是肺栓塞，即長在深靜脈系統里的血栓發生了脫落，順著血流的方向通過心臟到達肺動脈，造成肺動脈栓塞，患者會有胸痛、胸悶、咳嗽咳血等表現，嚴重者甚至會發生猝死；嚴重的下肢深靜脈血栓會由于大量的靜脈血液滯留在下肢，組織發生嚴重的水腫，壓迫動脈和神經，這類深靜脈血栓尚未嚴重壓迫動脈者主要表現為下肢膚色青紫、麻木、腫脹嚴重，稱為“股青腫”，如果已經對動脈產生嚴重壓迫則表現為下肢腫脹、冰涼、蒼白、麻木，稱為“股白腫”，二者病情都非常兇險，診斷或治療不及時就會導致截肢或死亡的嚴重后果。另外，下肢深靜脈血栓如果度過了急性期進入慢性期，還會破壞深靜脈瓣膜，發生深靜脈瓣膜功能不全，導致下肢腫脹、皮膚色素沉著、難以愈合的潰瘍等。

對于DVT患者，抗凝治療為主要手段。臨床上常用的抗凝藥物為低分子肝素及華法林，但華法林局限性很多，治療窗口非常狹窄，患者容易血小板減少、出血等并發癥，溶栓治療則會增加出血風險，需要進行頻繁的凝血功能監測以及劑量調整，與其他食物和藥物相互作用頻繁，術前需要梯度橋接抗凝治療，并且華法林治療中斷后，在中斷后的3個月里，短期死亡和血栓栓塞的發生率顯著增加，并且華法林的治療中斷在臨床上非常常見[9]。利伐沙班是一種新型的口服抗凝藥物，與傳統的抗凝藥物華法林比較，具有更明顯的優勢。利伐沙班能夠直接抑制機體產生凝血酶，選擇性阻斷抗凝因子Xa，能夠有效抑制血栓形成。同時利伐沙班具有并發癥較少，服用方便，包括劑量固定，給藥途徑簡單，不需要進行常規凝血監測，治療窗寬，沒有反跳和抵消作用，以及與食物或其他藥物的相互作用，服用后立即起效，術前不需要橋接抗凝等的優勢，在臨床上廣泛使用[10-11]。

中醫學中并無DVT疾病，多歸于“瘀血流注”、“股腫”等范疇，認為瘀血滯留為主要發病機制，應給予散瘀[12-13]。自擬赤芍甘草湯為全國名老中醫崔公讓老師的經驗方，方劑中，赤芍以涼血散瘀止痛為長，善清血分實熱。大劑量有瀉下之功，使濕熱之邪從下而解，以其能主降，善行血滯調女人之經，消瘀通乳，以其性稟寒，能降熱煩，祛內停之濕，利水通便。當歸養血活血，二者合用，使邪去而不傷正，共為君藥。方中重用甘草，甘草的常規用量為3～10 g，但據病情可以大劑應用，為臣藥，助君藥以祛濕化瘀。兩頭尖，薏苡仁合用以清熱祛濕，化瘀通絡，共為佐藥。陳皮，燥濕理氣，氣行則血行，為使藥。諸藥相合，共奏清熱涼血，祛濕通絡，活血化瘀之效，方中赤芍、甘草、兩頭尖用量均較大，是有意為之，崔老師認為大劑量應用是為取其峻烈之性，乘勢猛攻，使濕熱瘀阻之邪從下而解，遵循因勢利導的治療原則，但脾虛血瘀者則應適當減量或配伍黃芪、黨參等健脾益氣之品，且甘草大劑量使用一般應控制在一周之內。以“濕、熱、瘀”為主者，加用茜草、澤蘭；寒濕重者加防己；濕熱重者可加萆薢、土茯苓；血瘀重者可以加水蛭、桃仁、炮山甲等。近年來研究學者認為，炎癥反應參與到DVT的發生于發展的全過程中，血栓的形成伴隨著炎癥反應，同時一定的炎癥反應又能夠使血栓加重，因此炎癥因子一度被認為在深靜脈血栓中具有重要作用。IL-1是由單核細胞、內皮細胞、成纖維細胞及其他細胞在應答感染時產生的細胞因子，有IL-1α和IL-1β兩種亞型，都能與免疫球蛋白超家族的同一受體結合。刺激集落因子，血小板生長因子等細胞因子的產生，在免疫應答和組織修復中起到一定作用，大量的IL-1β能夠誘導肝臟急性期蛋白合成，引起炎癥反應。IL-18屬于IL-10家族細胞因子，可由多種組織細胞產生，誘導Th1細胞產生細胞因子，NK細胞的細胞毒活性，促進T細胞的繁殖，與其他亞型因子起到協同作用。TNF-α是腫瘤壞死因子的一種，能直接殺傷腫瘤細胞而對正常組織中細胞無任何毒性的細胞因子，是至今為止殺傷力最強最直接的生物活性因子。是一種由激活的巨噬細胞產生的能夠抑制骨細胞和刺激破骨細胞的細胞因子，同時是一種內源性致熱源，在炎癥發生和發展過程中，其體內含量逐漸增加，加重炎癥反應，從而進一步損傷機體組織。因此本研究將采用檢測患者血清中Il-1β、IL-18及TNF-α的含量來反應患者機體內炎癥反應的嚴重程度。

本研究結果顯示，自擬赤芍甘草湯聯合利伐沙班能夠降低DVT患者的全血高切黏度、全血低切黏度及血漿黏度，顯著優于單獨使用利伐沙班；且聯合使用兩種藥物，能夠改善患者凝血功能，延長APTT及PT，降低D-Dimer水平。炎癥是血栓性疾病的重要組成部分，研究表明血漿中TNF-α、IL-1β在DVT患者進行中逐漸增高，即炎癥反應與DVT患者的發生于發展有關[14-15]。本研究顯示，聯合赤芍甘草湯及利伐沙班組患者的炎癥因子水平均低于對照組；且臨床療效高于單獨使用利伐沙班。

本研究所用藥物利伐沙班是一種高選擇性的Xa 因子抑制劑、具有直接抑制凝血因子Xa 的優勢，進而抑制凝血酶產生，預防血栓形成，有效預防下肢深靜脈血栓形成的發生。同時又聯合了自擬赤芍甘草湯，加以涼血散瘀止痛，善清血分實熱，與以往單獨使用利伐沙班的研究相比能夠加強治療下肢深靜脈血栓功效。

綜上所述，自擬赤芍甘草湯聯合利伐沙班能夠改善DVT患者血液流變學，改善凝血狀態，降低炎癥反應，具有良好臨床療效。