抗菌藥物在呼吸系統感染中的合理選用

余鳳姣，陶曉南

(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院呼吸與危重癥醫學科，武漢 430022)

“合理用藥”概念最早于1985年肯尼亞內羅畢合理用藥專家會議上，由世界衛生組織(WHO)提出，其定義為：“合理用藥要求患者接受的藥物適合其臨床需要，藥物的劑量符合其個體需要，療程足夠，藥價對患者及其社區最為低廉”[1]。簡言之，合理用藥就是安全、有效、經濟、適當地使用藥物。

據WHO提供的資料，全球約三分之一患者死于不合理用藥。我國每年因誤診和不合理用藥造成的死亡總數約20萬例，其中抗菌藥物不合理使用占比很高。我國抗菌藥物應用普遍，合理使用率約50%，住院患者抗菌藥物使用人數及使用份數均遠超WHO規定的每百人每天不超過40DDD的標準[2]。

呼吸系統感染作為臨床常見病及主要并發癥之一，其病原體主要有病毒、細菌、支原體、衣原體、立克次體、結核分支桿菌、真菌等，抗菌藥物在呼吸科常用藥中占很大比例。鑒于我國抗菌藥物使用現狀及不合理用藥的危害，為提高細菌性感染治療水平，保障用藥安全，減少細菌耐藥性，筆者從臨床角度闡述抗菌藥物在呼吸系統感染中的合理使用原則。

如何做到合理使用抗菌藥？基本原則是在安全的前提下確保有效，明確抗菌藥物使用指征，針對病情選用合適的藥物、恰當的劑量，采取正確的給藥途徑、使用頻次，安排好適當的療程以及恰當的停藥節點。運用個體化治療方案，無固定方案套用，其中至關重要的問題是合理選擇與合理使用。

1 恰當的呼吸系統感染指征是抗菌藥合理使用的前提

所謂呼吸系統感染的臨床征象，即或有發熱表現，或有呼吸系統癥狀，如咳嗽、咯痰，尤其是可見膿性有色痰，同時合并相關體征，如肺部可及濕性啰音，血常規提示白細胞增高，尤其以中性粒細胞比例增高更有臨床意義，同時可有C反應蛋白(C reactive protein，CRP) 、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)等指標異常，痰檢陽性等，X線胸片或CT提示有支氣管或肺部感染表現；其中白細胞升高要排除許多非感染情況，如劇烈運動后、抽搐如癲、情緒緊張、懷孕和分娩、麻醉和給予腎上腺皮質激素等。出現以上狀況常提示有呼吸系統細菌感染。對于細菌和病毒性感染，尤其是腺病毒感染及不明原因發熱的區別，可能需要借助新的判斷方法，除了傳統的白細胞計數(white blood cell count，WBC)、絕對中性粒細胞計數(absolute neutrophil count，ANC)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、CRP、PCT及相應組合的共同判斷外，人嗜中性粒細胞脂促成素(human neutrophil lipocalin，HNL)[3]、蛋白質宿主標記物包括腫瘤壞死因子相關的誘導凋亡的配體(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)、干擾素γ誘導蛋白-10(interferon gamma-induced protein-10，IP-10)、CRP[4]檢測及組合分析等可能是很好的甄別方法之一。在細菌感染中，HNL釋放顯著增加，而在病毒感染或健康對照組中NHL無明顯變化或者升高不明顯；TRAIL、IP-10在病毒感染時表達增高，在細菌感染時表達減少，而CRP在病毒感染與細菌感染時的表達與TRAIL、IP-10相反。有條件者，應盡量檢測病原體基因組。目前由于其費用高昂及難以快速確定，使其在臨床運用受限，但在臨床科研上不失為一個好方法。

呼吸科門診中，部分上呼吸道感染患者常有咳嗽、咯痰、咽喉不適、鼻塞流涕，可伴有發熱、頭痛。遇到這樣的患者是否選用抗菌藥？首先仍然需要明確診斷，即是否有細菌感染。雖然門診需要快速判斷，不必做痰檢查，但仍然可以完善血常規、CRP、胸部X線平片等基本檢查，再結合循證概率及臨床經驗，初步判斷是否存在細菌感染。上呼吸道感染多由病毒感染引起，其中約50%由鼻病毒引起[5]，可有一部分病例繼發細菌感染。而上呼吸道感染中普通感冒約占67.7%，其主要病原體為病毒，其中以鼻病毒(30%～40%)和冠狀病毒(10%～15%) 為主[6]。根據上述臨床表現與循證資料(上述血檢查指標基本正常)考慮患者的癥狀是由病毒感染所致，沒有必要選擇抗菌藥物。

也有一些學者提出對急性呼吸道感染延遲使用抗菌藥的處方策略，即為急性呼吸道感染患者提供抗菌藥物處方，但建議其延緩使用抗菌藥物。一項關于對建議延遲使用抗菌藥物的臨床結果、抗菌藥物使用、抗菌藥物耐藥、花費及患者滿意度的薈萃分析[7]提示，急性呼吸道感染患者的延遲抗菌藥物策略與即時抗菌藥物策略相比，兩者在癥狀控制和并發癥方面無差異，但前者可明顯降低抗菌藥物使用率。如果臨床醫生對不使用抗菌藥物的策略沒有信心，延遲使用抗菌藥物策略可能是一個折衷的方案。

因此，判斷是否存在呼吸系統細菌感染是選用抗菌藥物的前提條件。沒有明確感染指征而用藥導致臨床許多抗菌藥物濫用。作為一名擁有抗菌藥物處方權限的醫生，嚴格掌握抗菌藥物使用適應證是基本要求。對于病毒性感染無繼發細菌感染者，或者發熱原因不明且感染征象不明顯者，不宜立即采用抗菌藥物治療，同時應嚴格控制預防用抗菌藥物范圍[8]。

2 恰當地選擇抗菌藥物種類是合理治療的基礎

在明確呼吸系統有細菌感染指征的前提下，選取恰當的抗菌藥物，是直接關系到抗感染療效成敗的重要基礎。怎樣做到合理選擇恰當的抗菌藥物種類呢？

第一，充分掌握用于呼吸系統感染的各種抗菌藥物的抗菌譜及藥物敏感度。藥物的抗菌譜基本固定，有廣譜窄譜之分；敏感度及耐藥率可以參考每年全國藥物耐藥監測網的年度報告，最好有本地區本單位的年度呼吸道感染細菌流行病學調查及耐藥率統計，其參考價值更大。如我國最新統計的醫院內肺炎鏈球菌耐藥率很高，常表現為多重耐藥(對≥3種抗菌藥物耐藥)，不同地區監測到的肺炎鏈球菌多重耐藥率有差異[9-13]。因此，在考慮肺炎鏈球菌感染時，應根據全國特別是本地區流行病學資料，同時根據感染疾病的嚴重程度及致病菌敏感度，結合既往處理感染性疾病的經驗選取相應抗菌藥物治療。中華醫學會呼吸病學分會在2016年發布的《社區獲得性肺炎診療指南》列出常見呼吸道感染致病菌及初始選用的抗菌藥物可供參考，見表1[14]。其他類型的呼吸系統感染常見病原菌及抗菌藥物的選擇參見文獻[15-17]。

對于社區獲得性感染，由于病原學診斷困難，難以立即獲取病原學結果，可參考既往流行病學數據，根據臨床表現及其他輔助檢查等結果做出判斷，收集標本送檢后應早期行經驗性抗感染治療；對于醫院獲得性感染，由于感染病情危重，多為耐藥菌株所致，應早期經驗性抗感染治療，并及時獲取藥敏結果轉為目標性治療，根據培養或藥敏結果，選擇繼續現有方案或換用抗菌藥物。

第二，掌握抗菌藥物不良反應。抗菌藥物常見不良反應包括肝、腎、神經系統、耳毒性、胃腸道反應、變態反應及二重感染等，個別藥物可出現對牙齒的影響、灰嬰綜合征、赫氏反應等[18]。因此，應根據患者情況選擇與避免使用相關抗菌藥物。用藥中注意觀察與辨別患者出現的癥狀是感染所致還是藥物不良反應表現。

第三，根據抗菌藥物的藥動學特點選擇。包括藥物吸收、分布、排泄與代謝特點。因為肺部血流豐富，所以呼吸系統感染時主要重視藥物的吸收度及排泄途徑。口服抗感染治療時應選擇口服吸收完全的藥物，如克林霉素、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢地尼、頭孢呋辛酯、左氧氟沙星、莫西沙星、利福平、多西環素、磺胺嘧啶等，一般吸收給藥量的80%～90%[19]。對于門診多數輕、中度呼吸道細菌感染又無明確消化系統疾病的患者，可以選用口服吸收完全的藥物，而對于較重的呼吸道感染患者，則應該選用靜脈注射方式給藥，以免因其他多種原因影響藥物的吸收導致療效欠佳。了解藥物排泄途徑，可以使醫師在使用抗菌藥物時注意并監測患者肝腎功能損傷情況。

表1 社區獲得性肺炎常見病原體及初始治療選藥

第四，特殊情況下考慮抗菌藥物的聯合應用。聯合用藥的目的是提高藥物療效，降低毒性，延緩或避免耐藥性的產生。抗菌藥物按作用性質可分為4類：繁殖期殺菌劑、靜止期殺菌劑、速效抑菌劑、慢效抑菌劑。呼吸系統感染抗菌藥物聯合用藥預期可能產生協同、累加作用，其指征一般包括：嚴重的肺部感染、混合感染、抗感染藥難以到達感染部位、抑制水解酶的細菌感染、需較長時間應用抗感染藥且細菌對其易致抗藥(如結核桿菌)等[20]。

3 恰當的用法用量是抗菌藥合理使用的重要保證

恰當的藥物劑量與每日給藥次數是有效治療的重要保證，其基礎是源于藥物的藥動學(pharmacodynamic，PK)與藥效學(pharmacokinetic，PD)。基于PK/PD制定的抗菌治療方案，可使抗菌藥物在體內達到最大殺菌活性、最佳臨床療效和安全性，并減少細菌耐藥性的發生和發展。

根據PK、PD特性不同，可將抗菌藥分為濃度依賴性抗菌藥物、時間依賴性抗菌藥物、時間依賴性并有抗菌藥后效應抗菌藥[21]。

濃度依賴性抗菌藥物，指殺菌活力在很大范圍內隨藥物濃度的增大而增加的一類藥物。主要參數為游離藥物的藥時曲線下面積(area under curve，AUC)與最低抑菌濃度(minimumal inhibitory concentratio，MIC)的比值(AUC/MIC)及游離藥物的血藥峰濃度(Cmax)與最低抑菌濃度(MIC)的比值(Cmax/MIC)。這類抗菌藥物療效的關鍵是提高藥物濃度即給藥劑量，一般給藥時間間隔一天一次，但需要注意的是藥物毒性與峰值濃度相關，故一天一次給藥劑量越大不良反應也越明顯，有條件時應進行血藥濃度監測，以保證其安全性。臨床呼吸系統感染常用代表藥物有氨基苷類、喹諾酮類抗菌藥，其他還有兩性霉素B、達托霉素、甲硝唑等。以呼吸系統感染常使用的喹諾酮類藥物為例，對肺炎鏈球菌的有效AUC/MIC為35，預防耐藥AUC/MIC為100；選用左氧氟沙星，其相應的給藥方案每日劑量500 mg時，AUC/MIC為25～42，劑量為750 mg·d-1時，AUC/MIC為55～88；而莫西沙星每日只需給藥400 mg，AUC/MIC可達148～240[22]，遠遠超過其對肺炎鏈球菌有效及預防耐藥所需要的AUC/MIC值。

時間依賴性抗菌藥物，指血漿藥物濃度超過4倍最低抑菌濃度(MIC)時，殺菌效應便達到了飽和的程度，再繼續增加血藥濃度，其殺菌效應不會再增加的一類藥物。主要參數為游離藥物濃度高于MIC的時間占給藥間期的百分比(%fT > MIC)。此類抗菌藥物無首次接觸效應，當濃度低于MIC時，不能抑制細菌生長，濃度達到MIC時，可有效殺滅細菌。在臨床上呼吸系統感染時常用的一線用藥如β-內酰胺類、大環內酯類、林可霉素類、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶等是為此類抗菌藥的代表藥，一般給藥方案為每6～8 h給藥1次，盡量延長血藥濃度超過MIC的時間，使24 h內血藥濃度高于致病菌的MIC時間(T>MIC) 至少達到40%～50%。不同類別抗菌藥物其%fT>MIC靶值不同，同一藥物對不同細菌的%fT>MIC靶值不同。一般推薦日劑量分多次給藥和(或)延長滴注時間的給藥方案，延長滴注時間優化β-內酰胺類的給藥方案需要關注抗菌藥物在輸液中的穩定性，對于不穩定的時間依賴性抗菌藥物可考慮增加給藥頻次[23]。以碳青霉烯為例，其治療有效要求如亞胺培南，每次1.0 g 每天8 h給藥一次，其%fT>MIC 達到40%，可以得到滿意的臨床療效，同時細菌被清除的時間縮短，而且被清除的速率也明顯加快[24]。

時間依賴性并有抗菌藥物后效應的抗菌藥，常用的有替加環素、利奈唑胺、阿奇霉素等，評估此類抗菌藥的參數主要為AUC/MIC，一般推薦日劑量分兩次給藥。

當然，根據PK/PD分類的抗菌藥的指導參數并不是絕對的，如呼吸內科常用的阿奇霉素，盡管其分類為時間依賴性抗菌藥，但用濃度依賴性抗菌藥評價指標AUC/MIC其效果可能更為可靠；阿米卡星，盡管其具有濃度依賴性抗菌藥特征，但用Cmax>MIC這一參數評價其效果很差，可能需要更好的方法幫助選擇抗菌藥最佳的PK/PD指數[25]。

基層醫院，尤其是基層醫院門診，常見醫師給予呼吸道感染患者青霉素400萬～800萬U靜脈滴注，qd。該類處方選用藥物不合理。根據PK、PD分類，青霉素為時間依賴性抗菌藥，其半衰期僅約0.5 h，血藥濃度會在注射后很快降低，需要一天內間斷2～4次給藥才能維持血藥濃度在MIC值以上，以達到有效治療目的而又不至于出現細菌耐藥。因為用藥頻次不夠，易致血藥濃度很快降低至MIC值以下，導致不能有效殺滅細菌，反而使細菌有機會發生突變而成為耐藥菌，致感染遷延不愈，甚或發展至嚴重狀態。

4 恰當的給藥途徑是抗菌藥物治療需要把握的重要環節

臨床上，對于確有呼吸道感染的患者，用抗菌藥物時如何選擇給藥途徑，需要醫師理性把握。

感染的嚴重程度及藥動學決定了給藥途徑，同時還要顧及患者身體狀況與心理活動，后者需要醫師耐心詢問病史、交流溝通與疏導。一般情況下輕癥感染盡量選用口服制劑，這常常是針對門診患者。對于需要住院的重癥感染及全身感染患者，應選用靜脈注射，靜脈給藥遵循“見好就收”原則，在病情好轉至能口服時及時改為口服治療，盡量做到能口服就不靜脈注射，特別是可以在門診治療的患者。一般能在門診治療的患者基本是輕到中度感染，中到重度感染患者應及時收入院治療，在門診治療的原則是在有效的前提下保障安全與方便。

門診靜脈用藥可能帶來一些不良反應，導致患者身體更加不適。如因一次輸液中可能配有較多藥物，容易出現明顯的毒性、變態反應，甚至過敏性休克(I型變態反應)及血清病型反應(III型變態反應)；輸液速度過快可因短時間內大量增加了進入血液循環中的液體量，致使原有心肺疾病者的負擔過大而導致急性心力衰竭、肺水腫等危險狀況；因靜脈穿刺可能致使一些藥物漏出靜脈外，引起靜脈炎和周圍組織壞死等[26]。盡管這些不良反應在住院輸液患者身上也可能發生，但有醫護人員監護與否，其后果可能截然不同。

當然，對于符合門診治療又存在一些特殊情況的患者也可以選擇靜脈注射用藥，如存在明顯消化系統疾病完全不能耐受口服抗菌藥物的患者。在與患者交流溝通時，對于有擔心口服藥物效果顧慮者，應告訴他們在門診治療口服與靜脈注射用藥的一些常識，這樣會打消一些患者的疑慮，配合治療。

臨床上有用吸入抗菌藥物治療特殊肺部疾病的方式，包括肺部感染的治療，如三種抗結核藥物按一定比例霧化吸入有效防止口服抗結核藥物效率低下等問題[27]；甘露醇和環丙沙星聯合霧化吸入為治療慢性肺部感染因產生生物膜對抗菌藥產生抗藥性提供新的策略[28]。當肺部感染是由泛耐藥或全耐藥的鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌等所致時，可考慮在全身抗菌治療的基礎上聯合吸入治療，以增加肺組織濃度，提高療效。霧化吸入抗菌藥物多選擇黏膜不吸收且局部組織濃度較高的藥物，目前主要采用的有氨基苷類(妥布霉素、阿米卡星)和多黏菌素E[23]。當然，不同給藥途徑及給藥劑量決定了整個抗感染治療的療程。

5 恰當的療程及治療終點是合理使用抗菌藥的保障

一般的感染，通過抗菌治療，待癥狀、體征及輔助檢查指標等明顯好轉或恢復正常后(特別是有發熱的患者熱退)，再繼續用藥2～3 d，可考慮終止抗感染治療，抗感染療程一般不超過一周；輕、中度社區獲得性肺炎、院內感染或病情較重的肺部感染療程一般為1～2周[14,17]，此種情況X線片表現不應作為主要停用抗菌藥物的指征，特別是有肺炎X線片表現可能會在感染控制后一周至一個月，甚至更長時間內才恢復正常，有時還會遺留一些增生纖維病灶，不可再當作感染而持續使用抗菌藥治療；伴免疫低下、肺膿腫者療程可延長至3～6周或更長時間，視病情而定；特殊感染按特定療程執行，如結核病等，通常療程為半年至一年，有的甚至會持續更長時間，但要避免頻繁更換或中斷抗菌藥物治療。

6 在抗感染中必須兼顧恰當的綜合治療

雖然抗菌藥物在肺部感染的治療中起重要作用，但也要重視除抗菌藥治療外的綜合治療。采取綜合措施，以提高機體低抗能力：如降低患者過高的體溫；注意飲食營養和休息；糾正水、電解質和酸堿平衡失調；改善微循環；補充血容量；以及處理原發疾病和局部病灶，充分引流等。過分依賴抗菌藥功效而忽視人體內在因素是許多抗感染治療失敗原因之一。

總之，因呼吸系統與體外環境相通，成人在呼吸過程中，外界環境中的各種微生物可進入呼吸道及肺引起各種感染性疾病。在呼吸道感染的治療中，由于呼吸道生理特征，其小氣道數量遠大于大氣道，小氣道表面積遠遠超過大氣道，小氣道管徑纖細，管壁菲薄，缺乏纖毛上皮，痰液清除能力差，加之無軟骨支持而平滑肌數量較多，易受胸腔壓力變化及肺容量影響等因素，在抗菌藥物的選用過程中，不僅要根據病原菌選取敏感藥物，而且要考慮抗菌藥物在小氣道中的濃度，這直接關系到抗菌藥物療效。

目前呼吸道感染常選用的抗菌藥有β-內酰胺類、喹諾酮類、大環內酯類及氨基苷類等，在經驗性抗感染治療前一定要注意留取痰、血液、分泌物等標本送培養，盡量獲取病原學及藥敏結果。要結合藥動學及藥效學情況，選用合適的劑量及給藥方法，同時確定疾病的嚴重程度及有無并發因素，選取合適的療程及適時停藥。抗感染過程中密切關注患者一般情況、痰的變化、體征及輔助檢查結果，同時要重視患者綜合治療，對于呼吸道感染伴痰多且咯痰能力差的患者，要勤吸痰，充分引流分泌物，對于合并肺膿腫、免疫力低下的患者，應考慮延長抗菌藥使用療程，加強支持治療，必要時外科手術干預等。