Crisaborole藥理作用與臨床評價

朱翊，封宇飛

(北京醫(yī)院，國家老年醫(yī)學(xué)中心藥學(xué)部，北京 100730)

美國皮膚病學(xué)會(American Academy of Dermatology，AAD)推薦特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)患者的治療，首先是局部使用增濕劑，如果癥狀持續(xù)，局部用糖皮質(zhì)激素(topical corticosteroids，TCS)或者鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(topical calcineurin inhibitors，TCI)。盡管短期局部使用這些藥物具有很好的耐受性，但長期局部使用TCS可能引起表皮和全身不良反應(yīng)[1-2]，導(dǎo)致局部毛細血管擴張、皮紋、紫癜、毛發(fā)增生、色素沉著和口周皮膚炎等不良反應(yīng)，甚至可能引起腎上腺抑制、生長發(fā)育遲緩、高血壓、高血糖、胰島素抵抗和白內(nèi)障等其他系統(tǒng)并發(fā)癥。長期局部使用TCI具有潛在的發(fā)生惡性腫瘤的危險[3]。尤其是在兒童無法發(fā)揮其最佳療效。

2016年12月，美國食品藥品管理局(FDA)批準Anacor公司的Crisaborole(商品名為Eucrisa)軟膏上市，成為FDA在過去15年內(nèi)批準治療AD的首個新分子實體。該藥是一種磷酸二酯酶4(phosphodiesterase-4，PDE-4)抑制劑，用于≥2歲輕中度特應(yīng)性皮炎患者，每天2次，局部應(yīng)用。現(xiàn)就其作用機制、藥動學(xué)、臨床評價、安全性以及藥物相互作用等進行綜述。該藥結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 Crisaborole結(jié)構(gòu)式

1 AD發(fā)病機制

AD的發(fā)病與遺傳和環(huán)境因素密切相關(guān)。研究顯示[4]，絲聚蛋白突變在AD的發(fā)病中發(fā)揮了重要作用，該蛋白促進了角蛋白聚合，而角蛋白具有保護鱗狀上皮完整性、維護正常上皮細胞功能作用[5]，對維持皮膚的水合作用和皮膚屏障至關(guān)重要。絲聚蛋白基因突變導(dǎo)致的上皮功能缺失可使表皮的絲聚蛋白含量減少或缺失，進而引起表皮屏障功能發(fā)生改變。一旦皮膚屏障功能缺損，導(dǎo)致水流失增加，皮膚干燥，這些改變增加皮膚對致敏物質(zhì)的敏感性。還會導(dǎo)致感染和微生物定植，產(chǎn)生免疫刺激作用[6]。另外，環(huán)境、心理等其他因素也可激活角質(zhì)細胞和免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生抗微生物肽、細胞因子，引發(fā)皮疹和瘙癢，導(dǎo)致機體慢性炎癥。

研究顯示，炎癥反應(yīng)與PDE活性升高密切相關(guān)[7-8]。在AD患者的炎癥細胞如巨噬細胞、T細胞、單核細胞和中性粒細胞中，PDE4水平明顯升高，而環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)水平低于正常值，PDE4通過對cAMP的降解作用增加致炎細胞因子，如白細胞介素-4(IL-4)、IL-5、IL-10、IL-13以及前列腺素E2產(chǎn)生，導(dǎo)致T細胞活性失調(diào)，調(diào)節(jié)T減少而輔助T細胞(Th2)增加。因此，PDE4抑制劑有潛在的治療作用[9]。

2 作用機制

Crisaborole可通過抑制PDE4，增加細胞內(nèi)cAMP水平[8]。cAMP隨后活化蛋白激酶A (protein kinase A，PKA)，激活cAMP-PKA通路，PKA的活化抑制NFAT、NF-κB、CREB、Rap1及Csk等導(dǎo)致炎癥因子產(chǎn)生通路[10]，從而抑制炎癥細胞因子合成[11]。本品是一個包含硼原子的四面體結(jié)構(gòu)[12]，作為cAMP磷酸鹽的模擬物，能使本品緊密覆蓋PDE4活性部位cAMP結(jié)合位點。而硼原子能增強本品抑制PDE4活性。此外，crisaborole的相對分子質(zhì)量較小，能有效穿透皮膚和細胞發(fā)揮作用。

3 藥動學(xué)

2～17歲患有輕、中度AD的兒童和少年受試者33例，使用本品軟膏約3 mg·(cm2)-1(劑量每次6～30 g)，每天2次，共8 d。第1天中位達峰時間(Tmax)為3.00 h，最高血漿濃度(Cmax)(111±113)ng·mL-1，給藥后AUC(0～12)(759 ± 730)ng·h·mL-1。第8天，Crisaborole全身血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)，平均最高血漿濃度(Cmax)(127±196)ng·mL-1，AUC(0～12)(949±1240)ng·h·mL-1。根據(jù)第8天和第1天之間AUC0～12比值，Crisaborole平均積蓄因子為1.9。本品97%結(jié)合至人血漿蛋白。Crisaborole主要通過水解形成代謝物5-(4-氰基苯氧基)-2-羥基苯甲醇(代謝物1)，該代謝物被進一步代謝成下游代謝物，其中通過氧化形成5-(4-氰基苯氧基)-2-羥基苯甲酸(代謝物2)。代謝物1和2的PK和全身血漿濃度經(jīng)過8 d后處于或接近穩(wěn)態(tài)。根據(jù)在第8天和第1天之間的AUC(0～12)比值，代謝物1和2的平均積蓄因子分別為1.7和6.3。代謝物主要通過腎臟排泄。

4 臨床評價

在美國進行的兩項設(shè)計相同的多中心、隨機、雙盲、安慰藥對照Ⅲ期臨床研究(AD-301，AD-302)[13]，評價了患者使用crisaborole治療輕中度AD的療效和安全性。兩項研究共入選患者1522例，均>2歲。患者被隨機分為治療組和安慰藥組，人數(shù)比2：1。其中，AD-301研究有47個研究中心，治療組和安慰藥組分別納入受試者503例和256例。AD-302有42個研究中心，兩組分別納入受試者513例和250例。患者年齡分布及基線ISGA見表1。AD診斷依據(jù)Hanifin和Rajka34標準，通過研究者靜態(tài)總體評分表(Investigator’s Static Global Assessment，ISGA) 見表2，將皮炎累及超過身體表面積5%的患者分為輕度(2)或中度(3)。最近28 d使用過生物治療或者全身糖皮質(zhì)激素，或者14 d內(nèi)使用過TCS或者TCI的患者不能參加該研究。患者應(yīng)無皮膚感染，允許患者在治療前使用吸入糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥和局部維甲酸類藥物治療非AD。兩項研究和兩組之間基本資料和疾病嚴重程度無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。

兩項研究中患者分別接受crisaborole和安慰藥治療。安慰藥為軟膏賦形劑。患者在所有AD損害部位涂抹一層藥物，每日2次。避免用于頭部毛發(fā)，以免引起不適。在第8天、第15天、第22天定期指導(dǎo)患者使用。主要療效終點為：在第29天，通過ISGA評分評價本品療效，即達到清除或幾乎清除的級別，且相比基線有2個級別或更多改善，即為治療成功的標準。次要終點包括在第29天使用ISGA評分評價患者達到清除或幾乎清除標準的百分比，以及ISGA評分達到成功標準的時間。此外，預(yù)先定義終點是評估瘙癢的嚴重程度和癥狀(紅斑、滲出物、表皮脫落、硬結(jié)/丘疹形成、苔蘚化)改善，瘙癢嚴重程度由患者或其父母記錄，每日記錄2次。第1天，第8天，第15天，第22天，第29天，根據(jù)表3記錄AD癥狀。AD體征評估分為4分制：沒有(0)、輕度(1)、中度(2)、嚴重(3)。AD癥狀評價改善定義為：達到?jīng)]有(0)或者達到輕度(1)，而且相比基線有1級或者更多改善。0分：沒有，沒有瘙癢；1分：輕度，偶爾輕微瘙癢；2分：中度，持續(xù)或者間斷的瘙癢，不影響睡眠；3分：嚴重，瘙癢，影響睡眠。

表1 兩個研究中患者年齡及基線ISGA評分分布

表2研究者靜態(tài)總體評分表

Tab.2Totalstaticscoresoftheinvestigators

分數(shù)級別癥狀的定義0清除極少的色素減退或色素沉著;沒有紅斑或硬結(jié)/丘疹形成;沒 有滲出/結(jié)痂1幾乎清除痕跡微弱的粉色紅斑且僅有極少量硬結(jié)/丘疹形成且沒有滲 出/結(jié)痂2輕度微弱的粉色紅斑且有輕度硬結(jié)/丘疹形成且沒有滲出/結(jié)痂3中度粉紅色紅斑且有中度硬結(jié)/丘疹形成或伴有滲出/結(jié)痂4嚴重深色的紅斑且嚴重的硬結(jié)/丘疹形成且有滲出/結(jié)痂

療效分析使用意向治療人群，包括所有患者，隨機分發(fā)研究藥物，無論是否中斷治療。在第29天，計算ISGA評分達到成功標準的優(yōu)勢比，第二個研究終點是使用回歸分析，通過Kaplan-Meier方法和時序檢驗分析治療組之間ISGA評分達到成功的時間和改善瘙癢的時間。使用描述統(tǒng)計學(xué)評價AD的體征嚴重程度和改善瘙癢的程度，分析人群接受至少一次劑量的研究藥物，并且已經(jīng)接受至少一次基線后評估。治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)(treatment emergent adverse events，TEAEs)的頻率如果超過1%，進行費希爾精確檢驗(Fisher exact test)。主要安全性評估包括嚴重不良反應(yīng)、生命體征和臨床實驗室參數(shù)。研究人員在隨訪日以及醫(yī)生在出診時會記錄和分類所有不良反應(yīng)，包括嚴重不良反應(yīng)，研究結(jié)束后進行統(tǒng)計分析。

結(jié)果顯示，在第29天，與安慰藥組比較，crisaborole組有更多患者在ISGA評分上達到成功的標準(AD-301：分別為32.8%與25.4%，P=0.038；AD-302：分別為31.4%與18.0%，P<0.001)。此外，與安慰藥組比較，治療組的患者ISGA評分更快達到成功的標準(P<0.001)。第29天，治療組更多患者達到ISGA評分清除或者幾乎清除標準(AD-301：分別為51.7%與40.6%，P=0.005；AD-302：分別為48.5%與29.7%，P<0.001)。與安慰藥組比較，治療組患者更早達到改善瘙癢標準(P=0.001)。結(jié)合所有病例，治療組較安慰藥組患者瘙癢癥狀有更佳改善(第8天，第15天，第22天：P<0.001；第29天：P=0.002)。第29天，對于所有AD臨床癥狀，治療組患者改善比例更大，紅斑改善率分別為59%和40%(P<0.001)，滲出物改善率分別為40%和30%(P<0.001)，表皮脫落改善率分別為60%和48%(P<0.001)，硬結(jié)或丘疹形成改善率分別為55%和48%(P=0.008)，苔蘚化改善率分別為52%和41%(P<0.001)。

表3 AD癥狀評價量表

此外，Crisaborole通過改善AD癥狀，減輕了疾病嚴重程度，治療組患者癥狀嚴重程度較安慰藥組明顯降低，紅斑分別減少41%和20%(P<0.001)，滲出物分別減少65%和52%(P<0.001)，表皮脫落分別減少52%和34%(P<0.001)，硬結(jié)或丘疹形成分別減少37%和29%(P=0.002)，苔蘚化分別減少42%和29%(P<0.001)。

5 安全性

治療期間出現(xiàn)的不良事件均屬于輕中度，無治療相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)出現(xiàn)。使用本品治療耐受性好，TEAEs發(fā)生率與安慰藥組相似。唯一與治療相關(guān)、且報告頻率超過1%的不良反應(yīng)是使用部位疼痛，治療組和安慰藥組分別是45例(4.4%)和6例(1.2%)，而且76.7%患者報告使用第1天出現(xiàn)，并且大多數(shù)患者在1 d內(nèi)使用部位疼痛緩解。

本品和安慰藥因不良反應(yīng)而中止治療的比例相似，均為1.2%。此外，兩組間患者生命體征、心電圖和實驗室指標等均無明顯差異。

6 藥物相互作用

體外研究表明，本品與代謝物1不抑制細胞色素P450CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6及3A4的活性。代謝物2也不抑制CYP2C19、CYP2D6及CYP3A4活性，但輕微抑制CYP1A2與CYP2B6活性，中度抑制CYP2C8與CYP2C9活性。在一項臨床試驗中，以華法林為CYP2C9底物。結(jié)果顯示，本品與華法林之間無潛在相互作用。

7 結(jié)束語

Crisaborole軟膏作為新型PDE-4抑制劑，使用8 d后即能改善疾病嚴重程度，減輕AD癥狀和體征，迅速且持久改善瘙癢癥狀。而且能改善患者生活質(zhì)量。降低感染和瘢痕形成的危險[14]。在臨床研究中，本品出現(xiàn)了較強安慰藥效應(yīng)，這可能由于安慰藥潤膚作用增強了AD患者皮膚屏障，減少抗原進入，并且通過阻止經(jīng)表皮水分流失，增加皮膚水合作用的結(jié)果。Crisaborole 較少全身吸收，能快速代謝成無活性代謝物，降低全身不良反應(yīng)風(fēng)險。由于45%～60%兒童在6個月到1歲期間患AD。未來本品將研究2歲以內(nèi)幼兒是否適用。目前，國內(nèi)沒有PDE-4抑制劑軟膏劑型，如果在國內(nèi)上市，將為治療輕度至中度特異性皮炎患者提供另一種新的治療選擇。