鹽酸埃克替尼與多西他賽治療晚期肺腺癌的療效及安全性比較分析

劉浩，何陽科，劉小琦，楊洲

1.四川省人民醫(yī)院腫瘤中心，四川 成都 610072 2.四川省人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，四川 成都 610072；3.四川省人民醫(yī)院胃腸外科，四川 成都 610072

肺腺癌屬于非小細(xì)胞癌，早期或較早期癌癥患者首選治療方案為手術(shù)治療，也是臨床唯一能治愈肺腺癌的方法[1]。以往治療晚期肺腺癌多采取化學(xué)藥物來抑制或殺死癌細(xì)胞，但多數(shù)化療藥物在殺死癌細(xì)胞同時(shí)亦會(huì)殺死正常細(xì)胞，導(dǎo)致患者耐受性較差[2]。多數(shù)臨床研究表明，肺腺癌表皮生長因子受體(Epithelial growth factor receptor，EGFR)發(fā)生突變后，其獨(dú)特發(fā)展過程與臨床特征適用于采取EGFR靶向藥物，且治療效果優(yōu)于化療[3]。因此，本研究進(jìn)一步觀察鹽酸埃克替尼與多西他賽單藥治療對(duì)晚期肺腺癌患者臨床效果的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2015年1月—2016年5月在我院接受治療的晚期肺腺癌患者130例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，各65例。觀察組：男35例，女30例；年齡40～85歲，平均年齡(57.62±10.38)歲；經(jīng)基因檢測(cè)后，發(fā)現(xiàn)觀察組存在38例RGFR突變者，27例基因狀態(tài)未知者。對(duì)照組：男36例，女29例；年齡41～85歲，平均年齡(57.65±10.39)歲。兩組患者性別、年齡等資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可對(duì)比性。我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已審核并批準(zhǔn)本研究，患者及其家屬均自愿參與并簽署相關(guān)知情同意書。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為肺腺癌；②根據(jù)國際肺癌研究協(xié)會(huì)NSCLC分期標(biāo)準(zhǔn)(第7版)修訂版[4]分為Ⅲb/Ⅳ期；③有可測(cè)量病灶；④一線化療失敗且間隔大于1個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心、腎功能異常；②手術(shù)傷口未愈合；③對(duì)研究配合度低。

1.3方法對(duì)照組單用多西他賽注射液(廣東星昊藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20178011，規(guī)格1mL：40mg)治療，1小時(shí)內(nèi)靜脈滴注75mg/L，1次/d。觀察組口服鹽酸埃克替尼(貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110060)治療，125mg/1次，3次/d。

1.4觀察指標(biāo)①臨床療效：于治療1個(gè)月后采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版(RECIST)[5]對(duì)患者病灶進(jìn)行療效判定，以病灶消失為完全緩解；病灶半徑總和減少＞30%為部分緩解；病灶半徑總和減少≤30%或病灶半徑總和增加＜20%為疾病穩(wěn)定；病灶半徑總和增加≥20%為疾病進(jìn)展。客觀緩解率=完全緩解率+部分緩解率。疾病控制率=完全緩解率+部分緩解率+疾病穩(wěn)定率。②生存分析：觀察并記錄患者從治療開始到疾病進(jìn)展的時(shí)間、治療開始到死亡的時(shí)間。③不良反應(yīng)：觀察并記錄患者治療期間腹瀉、嘔吐、皮疹及貧血等不良反應(yīng)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)和例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用“”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1臨床療效觀察組EGFR基因突變者12例部分緩解，17例病情穩(wěn)定，9例病情進(jìn)展，客觀緩解率為31.58%(12/38)，疾病控制率為76.32%(29/38)；EGFR基因未知者2例部分緩解，12例病情穩(wěn)定，13例病情進(jìn)展，客觀緩解率為0.07%(2/27)，疾病控制率為51.85%(14/27)；EGFR基因突變者客觀緩解率、疾病控制率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.457、4.219，P=0.020、0.040)。

觀察組14例部分緩解，29例病情穩(wěn)定，22例病情發(fā)展，客觀緩解率為21.54%(14/65)，疾病控制率為67.69%(44/65)；對(duì)照組9例部分緩解，31例病情穩(wěn)定，25例病情進(jìn)展，客觀緩解率為13.85%(9/65)，疾病控制率為61.54%(40/65)；兩組客觀緩解率、疾病控制率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.321、0.538，P=0.251、0.463)。

2.2生存狀況觀察組基因突變者治療至患者疾病發(fā)展、死亡時(shí)間均長于基因未知者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組治療至患者疾病發(fā)展時(shí)間、死亡時(shí)間均長于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

2.3不良反應(yīng)見表2。

3 討論

肺腺癌患者因長期吸煙、吸入二手煙、家族遺傳、空氣污染、長期接觸放射性物質(zhì)或其衍生品、肺部慢性疾病，誘發(fā)支氣管黏膜上皮細(xì)胞鱗狀上皮癌或未分化小細(xì)胞癌[6]。患者肺周邊可見纖維化及皺縮，早期多伴有氣悶、胸痛及咳嗽等呼吸系統(tǒng)疾病；晚期時(shí)，大部分患者癌細(xì)胞已在胸內(nèi)區(qū)域性擴(kuò)散，且腫瘤壓迫喉返神經(jīng)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)疼痛與聲音嘶啞，若不及時(shí)控制，患者呼吸將受到嚴(yán)重影響，并危及患者生命[7]。

非小細(xì)胞肺癌患者治療時(shí)，通常要進(jìn)行基因解碼來檢測(cè)EGFR。EGFR是表皮因子細(xì)胞增殖與信號(hào)傳導(dǎo)受體，若EGFR受體發(fā)生突變，信號(hào)無法關(guān)閉，細(xì)胞無限分裂繁殖，易導(dǎo)致癌癥產(chǎn)生與發(fā)展[8]。本研究結(jié)果顯示，觀察組基因突變者臨床療效、生存狀況均優(yōu)于基因未知者，觀察組生存狀況優(yōu)于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組。提示肺腺癌EGFR基因突變者較基因未知者使用鹽酸埃克替尼治療，臨床癥狀改善明顯，生存狀況提升顯著；晚期肺腺癌患者采取鹽酸埃克替尼治療可延長生存時(shí)間，減少不良反應(yīng)發(fā)生。分析原因在于，多西他賽能與游離微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)小管雙聚成微管，減少小管數(shù)量，并破壞微管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，抑制去多聚化作用，阻止細(xì)胞有絲分裂及繁殖，但此類破壞對(duì)正常細(xì)胞和癌細(xì)胞均無差別，因此服用多西他賽患者易產(chǎn)生較多不良反應(yīng)，對(duì)藥物耐受性差，導(dǎo)致治療效果不理想。鹽酸埃克替尼能從分子層面上與PI3K信號(hào)通路中p85調(diào)節(jié)亞基相結(jié)合，降低受體酪氨酸激酶活性，抑制磷酸化作用，減少信號(hào)蛋白生成，從而關(guān)閉下游信號(hào)通路，從根源上減少癌細(xì)胞生存；與癌細(xì)胞內(nèi)部蛋白分子或基因片段結(jié)合，使癌細(xì)胞特異性死亡，從而實(shí)現(xiàn)緩解癌癥發(fā)展的目的[9,10]。本研究結(jié)果還顯示，觀察組與對(duì)照組臨床療效無明顯差異，發(fā)生此種結(jié)果原因應(yīng)是選取樣本容量過小，導(dǎo)致基因突變者數(shù)量變化易對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生較大影響。

表1 兩組治療前后生存狀況對(duì)比 (，月)Tab 1 Survival status of two groups before and after treatment (，month)

表1 兩組治療前后生存狀況對(duì)比 (，月)Tab 1 Survival status of two groups before and after treatment (，month)

組別 疾病發(fā)展時(shí)間 治療至患者死亡時(shí)間觀察組基因突變者(n=38) 12.14±0.87 19.61±0.96觀察組基因未知者(n=27) 3.06±1.02 9.89±1.27 t 38.590 35.152 P 0.000 0.000觀察組(n=65) 8.37±0.93 15.57±1.09對(duì)照組(n=65) 3.38±1.12 8.25±1.04 t 27.635 39.173 P 0.000 0.000

表2 兩組治療前后不良反應(yīng)對(duì)比Tab 2 Comparison of adverse reactions between the two groups before and after treatment

晚期肺腺癌患者采用鹽酸埃克替尼治療可延長生存時(shí)間，減少不良反應(yīng)發(fā)生，具有較好的臨床效果；且晚期肺腺癌EGFR基因突變者接受鹽酸埃克替尼治療后，臨床療效得到明顯提升，生存狀況得到明顯改善。