在中國穩定性胸痛患者中利用冠脈CTA對冠心病驗前概率模型進行驗證和比較

王岳，劉玉潔，張穎，周伽

針對因穩定性胸痛而懷疑冠心病的患者，存在多種診斷策略。歐洲心臟病學協會（ESC）、美國心臟協會/美國心臟病學會（AHA/ACC）等組織在各自的指南中均著重強調了驗前概率（pretest probability，PTP）的估算對于診療方案制定的指導作用［1-3］。AHA/ACC［1］推薦杜克臨床評分（Duke clinical score，DCS）［4］來估算冠心病驗前概率，而ESC［2］推薦升級的 Diamond-Forrester模型（updated Diamond-Forrester model，UDFM）［5］。已有研究證明，將這兩個模型在不同患病率的人群中進行外部驗證，它們的診斷準確性均有不同程度的下降［6-7］。Diamond等［8］認為這是由于任何一種診斷方法的準確性均受到人群實際患病率的影響，在較高患病率人群中建立的模型往往會高估低患病率人群的實際患病率。值得注意的是，目前很少有研究對上述模型在中國人群中的適用性進行系統性的評價。Kumamaru等［9］將DCS在行冠狀動脈CT血管造影（冠脈CTA，CCTA）檢查的日本人群中進行了驗證，發現DCS至少將該人群的患病率高估了約2倍。因此，本研究旨在驗證并比較現有冠心病驗前概率評估模型（UDFM和DCS）在行CCTA檢查的中國穩定性胸痛人群中評估的準確性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究共納入2015年12月—2017年12月因穩定性胸痛就診于我院，并行CCTA檢查的患者5 743例，男2 987例（51.9%）、年齡30～88歲，平均（57.23±10.57）歲。主要排除標準：急性冠脈綜合征（包括不穩定型心絞痛和心肌梗死）、既往有冠心病病史或冠脈血運重建史（包括冠脈介入治療和冠脈搭橋手術）、腎功能受損（血清肌酐＞120 μmol/L）、心功能Ⅲ或Ⅳ級（NYHA分級）、非竇性心律（房顫和頻發性室性早搏等）、嚴重的主動脈疾病以及年齡超過90歲者。

1.2 方法

1.2.1 基線資料收集 收集患者年齡、性別、吸煙史、高血壓、糖尿病和高脂血癥病史等。心電圖改變包括ST段壓低（至少2個相鄰導聯超過1 mm）。典型心絞痛主要有以下3個特征：（1）具有特定性質和位置的胸骨后不適。（2）由勞累、體力運動或情緒激動誘發。（3）經休息或使用硝酸酯類藥物可于數分鐘至10余分鐘內緩解。如符合以上3個特征中的2個則定義為不典型心絞痛，符合1個或均不符合則定義為非心絞痛［3］。分別根據UFDM和DCS計算每名患者的驗前概率。

1.2.2 冠脈CTA檢查 所有患者均接受西門子第2代雙源CT（Somatom Definition Flash，Siemens Medical Solutions，Forchheim，Germany）掃描。應用test bolus技術計算延遲觸發掃描時間，采用高壓注射器以5.0 mL/s的流速在肘正中靜脈注射碘帕醇（碘含量為370 g/L）15 mL和生理鹽水30 mL，在主動脈根部層面選擇感興趣區監測CT值，達峰時間加上4 s作為延遲觸發掃描時間。以5.0 mL/s的速率注入50～60 mL對比劑和50 mL生理鹽水。掃描參數：準直器64.0 mm×0.6 mm，層厚0.6 mm，機架旋轉時間0.28 s，管電壓100 kV［體質量指數（BMI）＜30 kg/m2］或 120 kV（BMI≥30 kg/m2），螺距3.4。首次掃描前瞻性心電觸發預設在60%R-R間期，二次為30%R-R間期。圖像分析由2位有經驗的閱片醫師（1位放射科醫師和1位心內科醫師）獨立進行。采用西門子MMWP工作站的曲面重組（CPR）、最大密度投影（MIP）和容積再現（VR）等技術綜合分析冠脈狹窄程度，結論不一致時由二人協商決定。所有患者的冠脈根據最新分段標準進行分析［10］。直徑超過2 mm的節段按照以下標準進行分類：無狹窄、1%～49%狹窄、50%及以上狹窄。冠脈狹窄陽性患者定義為至少有1個節段血管直徑狹窄超過50%或者因嚴重鈣化無法分析。

1.3 統計學方法 所有的統計分析均利用MedCalc 15.2.2和SAS 9.2完成。符合正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，組間差異比較用獨立樣本t檢驗。計數資料用例（%）表示，組間差異比較用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

驗前概率模型的驗證和比較主要從辨別能力、分類能力和校準能力這3方面來評估。（1）辨別能力是指模型根據驗前概率的值將冠脈狹窄陽性患者與陰性患者區分開來的能力。通過繪制受試者工作特征（receiver-operator characteristic，ROC）曲線，并計算ROC曲線下面積（AUC）來分析［11］。（2）分類能力反映了模型將陽性患者分入更高驗前概率組和把陰性患者分入更低驗前概率組的能力，通過凈分類改善（net reclassification improvement，NRI）［11］來評估。根據近期的指南，我們用驗前概率15%和85%這兩個節點將所有患者分別分入低、中和高3組［1-2］，并構建重分類分析表。（3）校準能力是通過Hosmer-Lemeshow擬合優度統計量（Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit statistic，H-Lχ2）來反映實際患病率與驗前概率的差異是否有統計學意義［12］。P＞0.05表明模型有較好的校準能力。

2 結果

2.1 基線資料 根據CCTA的結果，將5 743例患者分為冠心病組（1 872例）和非冠心病組（3 871例）。冠心病組（CCTA結果陽性）患者年齡、男性比例、糖尿病、高血壓及高脂血癥家族史比例、吸煙比例、心電圖改變比例以及心絞痛比例均高于非冠心病組，差異有統計學意義（均P＜0.01），見表1。

2.2 UDFM和DCS辨別能力比較 采用ROC曲線比較UDFM和DCS對冠心病患者的鑒別能力。結果顯示DCS（AUC=0.772，95%CI：0.759～0.786）和UDFM（AUC=0.765，95%CI：0.751～0.779）的 AUC 差異無統計學意義（P=0.068），見圖1。

2.3 UDFM和DCS分類能力的比較 將全部患者分別根據UDFM和DCS分入低（＜15%），中（15%～85%）和高（＞85%）驗前概率組并進行組間比較。在3 871例陰性患者中，相對于UDFM，DCS重新將807例患者正確地由中驗前概率組分入了低驗前概率組，但是錯誤地將18例患者由低驗前概率組分入了中驗前概率組，將175例患者由中驗前概率組分入了高驗前概率組。另一方面，在1 872例陽性患者中，DCS重新將284例患者正確地由中驗前概率組分入了高驗前概率組，將8例患者由低驗前概率組分入了中驗前概率組，但是錯誤地將99例患者由中驗前概率組分入了低驗前概率組。因此，與UDFM相比，DCS在陰性患者中，上移比例為4.96%（193/3 871），下移比例為 20.85%（807/3 871），NRI為15.89%；而在陽性患者中，上移比例為15.60%（292/1 872），下移比例為 5.29%（99/1 872），NRI為10.31%，總的NRI為26.20%（P＜0.000 1）。見表2。

2.4 UDFM和DCS校準能力的比較 將所有患者根據驗前概率十分位數分成10個小組，對每組中根據模型計算的平均驗前概率與CCTA發現的平均患病率進行比較。在大部分小組中，尤其是驗前概率較高的組中，根據DCS和UDFM計算的平均驗前概率明顯高于該組中由CCTA確認的實際患病率。因此，兩模型的校準能力均不強，模型計算的驗前概率明顯高于實際患病率（UDFM：Hosmer-Lemeshowχ2=137.821，P＜0.000 1；DCS：Hosmer-Lemeshowχ2=156.704，P＜0.000 1）。見圖2。

Tab.1 Comparison of baseline characteristics between two groups表1 2組基線資料比較

Fig.1 ROC curves for UDFM and DCS to predict CAD圖1 UDFM和DCS預測冠心病的ROC曲線

Tab.2 Reclassification table using PTP categories＜15%,15%-85%,and＞85%表2 以驗前概率15%和85%為切點進行的重分類分析表

3 討論

本研究在因穩定性胸痛行CCTA檢查的人群中對UDFM和DCS進行了驗證和比較，證明了盡管DCS比UDFM具有更好的風險分層能力，但兩者均高估了該人群的實際患病率。

3.1 與既往研究結果比較 本研究結果與既往研究結論基本一致，進一步證明了不管是UDFM還是DCS在低患病率人群（如因穩定性胸痛行CCTA檢查的患者）中評估的準確性會下降。近期有研究表明，UDFM在行冠脈CTA檢查的人群中校準能力較差，并且AUC僅為0.713［7］。另一項由Genders等［13］完成的多中心研究也發現，DCS對于冠心病患病率明顯高估，AUC為0.78。還有更多的研究進一步證明傳統的以年齡、性別和癥狀為基礎建立的冠心病驗前概率評估模型會嚴重地過高估計低患病率人群的疾病風險［7，14-15］。有研究報道UDFM和DCS兩個模型AUC 均小于 0.7［7，14］，但這些研究多是在行冠脈造影的人群中完成，其冠心病患病率往往超過50%，因此與本研究的結果存在一定差異。

Fig.2 Comparison of UDFM and DCS by Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test圖2 利用Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗比較UDFM和DCS

3.2 驗前概率模型適用性的影響因素 本研究首次將現有冠心病驗前概率模型在中國人群中進行外部驗證。實際上，Cheng等［14］研究發現，在國際多中心研究CONFIRM中，韓國人群的實際患病率與預測患病率之比最低，已經證明驗前概率模型的準確性受人種和地區影響。隨后，3項在日本進行的回顧性單中心研究［9，16-17］進一步闡明基于冠脈造影結果建立的傳統驗前概率評估模型并不適用于東亞人群。近期一項研究顯示，現行指南對于冠脈CTA的臨床應用推薦意見并沒有對臨床實踐產生足夠的影響，部分原因可能是臨床醫生對于驗前概率模型的準確性感到擔憂［18］。因此，建立適用于中國人群的冠心病驗前概率模型是一個亟需解決的問題。

除了模型建立人群和驗證人群之間的差異，另一個可以解釋UDFM和DCS在本研究中表現欠佳的原因是變量的差異性。首先，在過去的數十年間，冠心病及其相關危險因素的防治領域發生了突飛猛進的進步。卓有成效的預防和干預措施明顯改變了危險因素與冠心病之間的定量關系。因此，盡管具有相似的危險因素組成，如年齡、性別、癥狀、高血壓、高血脂和糖尿病等，人群間的患病率也會有很大差距［19］。另外，有些變量定義不夠嚴謹，如吸煙往往被簡單地定義為二分類變量，實際上已經有研究證明累積吸煙量及目前吸煙狀態與冠心病的聯系更明顯［20］。

3.3 本研究的意義 本研究中，DCS通過將更多的陽性患者分入更高的驗前概率組，將更多的陰性患者分入更低的驗前概率組，表現出較UDFM更強的風險分層能力，這與Jensen等［6］的研究結果一致。在本研究中，雖然UDFM和DCS具有近似的辨別能力和校準能力，但UDFM將過多的患者（不論是陰性或陽性）錯誤地分入了中驗前概率組。根據目前的指南推薦意見，對于中危患者，可以行無創功能學檢查或是冠脈CTA檢查，對于高危患者可以直接行冠脈造影檢查，而對于低危患者可暫不行進一步檢查［1-3］。因此，UDFM在臨床實際應用中可能會造成無創檢查的過度應用——對本不需要進一步檢查的低危患者和本應直接行冠脈造影檢查的患者行功能學檢查或是冠脈CTA檢查。這一結論也與近期完成的大型臨床研究PROMISE的結論一致：該研究中所有入選者均是被UDFM分入中危的患者，根據指南推薦意見應該進行無創影像學檢查，但由冠脈CTA觀察到的實際患病率僅為10.3%［21］。

3.4 本研究的局限性 本研究的局限性主要有以下幾點：第一，本研究為單中心回顧性研究。由于決定穩定性胸痛患者是否行冠脈CTA檢查取決于不同臨床醫生的決策，因此有一部分穩定性胸痛患者被直接安排了其他檢查，這造成了選擇偏倚。多中心及前瞻性的研究設計可以一定程度上解決這個問題。第二，當某一冠脈節段存在嚴重鈣化時，冠脈CTA受高密度鈣化組織引起的偽影影響有可能高估血管直徑的狹窄程度。本研究中，我們定義因嚴重鈣化不能分析的節段為陽性，一方面這符合臨床實際，對于不能明確的血管往往需要更進一步的檢查來明確診斷；另一方面，如果這些血管節段能夠分析，那么本研究中發現的高估現象將更嚴重。因此，這個假設不會定性地改變該研究的結論。第三，本研究未分析模型的敏感度、特異度、陽性預測值及陰性預測值等指標。驗前概率這一概念是建立在貝葉斯原理的基礎上，是為了對患者進行分層，從而使該項檢查的診斷效能達到最大，并不是準確地判定患者是否患病。因此，本研究主要關注于模型的辨別能力、分類能力和校準能力，尤其是分類能力優秀的模型，在臨床中能更好地指導穩定性胸痛患者診療策略的制定。最后，冠心病驗前概率模型適用于因穩定性胸痛而懷疑冠心病的患者人群，是對患病可能性進行評估，從而指導該人群診療策略的制定，不應該應用于評估無癥狀人群或急性胸痛人群的心血管風險。

綜上所述，本研究在因穩定性胸痛行冠脈CTA檢查的中國人群中對現行指南推薦的兩個冠心病驗前概率評估模型UDFM和DCS進行了驗證和比較，證明了相對于UDFM，DCS更適用于在臨床上指導冠心病診斷策略的制定，但是兩者均高估了人群的實際患病率。