IgG4相關性疾病合并肺腺癌一例

唐露，孔純玉，戚務芳

IgG4相關性疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）是一種慢性進行性自身免疫病，可累及單一或多個器官，臨床罕見，因其起病隱匿，臨床表現缺乏特異性，與腫瘤難以區別，給臨床診療帶來了巨大挑戰，近年關于IgG4-RD的報道逐漸增多［1］，但關于IgG4-RD合并惡性腫瘤的病例國內外報道較少，本文報告1例病理診斷明確的IgG4-RD合并肺腺癌患者，具體情況如下。

1 病例報告

患者 男，42歲。主因發現左頜下腫物4個月，于2018年5月21日入院?；颊?個月前無明顯誘因出現左側頜下腺區腫物，界限清楚，活動度可，無壓痛，呈漸進性增長，約2 cm×2 cm大小，予抗感染治療無明顯好轉，就診于當地醫院行頸深部腫物切除術，病理示：（左頜下區）IgG4相關性硬化性涎腺炎，今為求進一步診治，門診以“左頜下腫物”收入院?；颊咦园l病以來，自覺包塊部位腫脹、不痛、無瘙癢，無低熱、無咳嗽、咳痰，無面癱、唾液分泌異常，無吞咽困難、飲水嗆咳、呼吸困難等，無口眼干燥、關節腫痛、口腔潰瘍等癥狀?；颊呔耧嬍晨?，睡眠可，二便如常，近1個月體質量減輕約10 kg。否認既往高血壓病、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等病史，否認吸煙飲酒史及家族遺傳病史，對青霉素過敏，個人史無特殊。體格檢查：體溫、脈搏、呼吸、血壓均處于正常范圍，左側頜下可見約6 cm手術瘢痕，頸部可觸及多發淺表淋巴結腫大，界限清晰，活動可，無壓痛，余淺表淋巴結未觸及腫大；余無特殊。輔助檢查：外院頸深部腫物病理示（左頜下區）IgG4相關性硬化性涎腺炎，7枚淋巴結呈反應性增生，免疫組化示IgG4＞50個/HP，IgG4/IgG＞45%，CK（+），CD34（+），CD138（+）。入院后查血常規示：紅細胞5.92×1012/L，嗜酸性粒細胞0.2×1012/L。血清腫瘤標志物示：角蛋白19片段2.44 μg/L，神經元烯醇化酶14.45 μg/L。IgG4亞型示：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4分別為10 300、2 180、135、3 470 mg/L。肺CT示右肺中葉結節，建議進一步檢查。18氟代脫氧葡萄糖（18F-Flurodeoxyglucose,18F-FDG）PET/CT檢查示右肺中葉結節，直徑約1 cm，邊緣不光滑，可見多發毛刺，牽拉周圍葉間胸膜，近端可見血管影進入，示蹤劑濃集，最大標準攝取值（SUVmax）為4.0，考慮惡性可能性大；雙側咽旁間隙、雙側頸部Ⅳ區、左鎖骨上窩增大淋巴結，示蹤劑異常濃集，較大者短徑約0.7 cm，SUVmax為7.09，雙側淚腺增厚，示蹤劑異常濃集，SUVmax為5.57，以上病變考慮IgG4相關性疾病可能性大，見圖1。結合患者病史及輔助檢查，診斷：IgG4相關性疾病合并肺惡性腫瘤。轉入我院胸外科行右肺腫物切除術，病理回報腺癌，見圖2。免疫組化結果：TTF-1、Napsin A、EGFR（+）；ALK、P40（-）。術后患者病情好轉出院，出院后規律胸外科化療，密切隨訪患者預后。

Fig.1 18F-FDG PET/CT images of the patient圖1 患者18F-FDG PET/CT顯像圖

Fig.2 Picture showing the biopsy tissue of lower lobe of the right lung stained by hematoxylin eosin(HE staining,×100)圖2 右肺腫物活檢組織（HE染色，×100）

2 討論

IgG4-RD是一種免疫介導的炎癥伴纖維化疾病，以血清IgG4水平增高、病變組織見大量IgG4陽性漿細胞浸潤為特征，臨床表現異質性強，可累及全身多個器官與系統，可僅有一個器官被累及，亦可累及多個器官［1］，常見疾病如自身免疫性胰腺炎、腹膜后纖維化、硬化性涎腺炎、硬化性膽管炎、IgG4相關性腎病等。

IgG4-RD多見于中老年人，發病率約（0.28～1.08）/10萬［1］，男性多于女性［2］，國內尚未見流行病學研究。其臨床癥狀因受累器官不同而表現各異，缺乏特異性，臨床上極易誤診。目前多采用的是日本2011年制定的IgG4-RD診斷標準［3］：（1）單個或多個器官出現彌漫性或局限性腫大。（2）血清IgG4≥1.35 g/L。（3）組織病理學檢查見①大量的淋巴細胞、漿細胞浸潤和纖維化，②IgG4陽性漿細胞浸潤（IgG4/IgG＞40%且IgG4陽性漿細胞＞10個/每高倍視野）。符合3條即可確診，滿足（1）和（3）者為可能診斷，滿足（1）和（2）者為可疑診斷。如患者表現為單個器官受累，病理示IgG4陽性漿細胞浸潤，同時滿足以下任兩條即可確診：（1）彌漫性淋巴漿細胞浸潤。（2）席紋狀纖維化。（3）閉塞性靜脈炎。結合本例患者病史及左頜下區腫物病理，IgG4-RD診斷明確。

近幾年關于IgG4-RD合并惡性腫瘤的報道逐漸增多，有研究發現IgG4-RD患者的惡性腫瘤發病率是正常人群的3倍［4］，兩者可同時出現，也可相繼出現，該研究指出惡性腫瘤的發生部位與IgG4-RD累及部位不同，本例患者IgG4-RD累及頸部及以上部位，而惡性腫瘤發生在肺部，與上述觀點相符，但該觀點在國際上尚存在爭議［5］。IgG分為4個亞類，IgG4是其中最小的亞群，約占IgG總數的3%～6%。IgG4是具有獨特的結構跟功能的抗體，其分子間的二硫鍵不穩定，帶有不同抗原結合位點的IgG4分子之間可發生Fab臂交換（FAE）形成雙特異性抗體，無法與抗原交聯，不能形成免疫復合物，抗原長期暴露所致的免疫失衡及自身抗體的形成可誘發IgG4-RD的產生。而FAE使得IgG4抗體具有更強的抗體親和力，在其他IgG亞型的競爭中占優勢，IgG4與抑制性Fc受體結合后抑制固有免疫和獲得性免疫［6］，破壞人體的抗腫瘤免疫，導致腫瘤的發生發展，因此，IgG4-RD患者的惡性腫瘤發病率高于正常人群［4］。還有一種學說指出，惡性腫瘤患者體內的腫瘤細胞發生基因突變，其表達的特殊抗原，可破壞機體免疫平衡，誘導自身免疫疾病如IgG4-RD的發生［7］。

IgG4-RD多表現為受累器官彌漫或局限性腫大，其中IgG4-RD肺部病變可累及肺實質、胸膜、縱隔及氣管，臨床表現與惡性腫瘤相似，可表現為咳嗽、咳痰甚至咯血，影像學可表現為實性結節型、多發圓形磨玻璃影型、肺泡間質型、支氣管血管束型4種形態，各形態可單獨存在，亦可并存，本例患者胸部CT示右肺中葉結節，從影像上與肺占位性病變難以區別，需結合血清IgG4水平及組織病理進行鑒別?；颊哐錓gG水平明顯升高，但IgG4水平升高不僅見于IgG4-RD，還可見于惡性腫瘤、哮喘、過敏性皮炎、Castleman病等［3］，因此血清IgG4水平是否能作為IgG4-RD的診斷依據目前尚存在爭議［8］。目前普遍認為血清IgG4水平與疾病嚴重程度相關，與受累器官數量呈正相關，是臨床上常用于評估療效的重要指標。因此，血清IgG4水平并不能作為鑒別IgG4-RD與惡性腫瘤的依據。

PET/CT可將解剖結構影像與功能代謝影像相結合，廣泛應用于腫瘤及炎癥病變等的診斷及鑒別，在IgG-RD與惡性腫瘤疾病的鑒別上具有明顯的診斷優勢，臨床上最常用的顯像劑是18F-FDG。IgG4-RD的病理表現為大量炎性細胞浸潤，導致病變部位糖酵解增加，在PET/CT上表現為均勻18F-FDG高攝取，SUVmax為 3.4～14［9］，其主要優勢是不僅可以發現臨床癥狀為導向的局部病灶，還可以發現其他部位的受累病灶，提高IgG4-RD診斷的準確率。本例患者PET/CT示雙側咽旁間隙、雙側頸部Ⅳ區、左鎖骨上窩多發小結節影，示蹤劑異常濃集，形態規則，未見明顯血管影，屬于良性病變，符合IgG4-RD常見累及部位及SUVmax值范圍，考慮IgG4-RD可能；右肺中葉可見直徑約1 cm的結節，邊緣可見多發毛刺，近端可見血管影進入，SUVmax為4.0，考慮惡性可能性大，經病理組織活檢診斷為腺癌。本病例提示當IgG4-RD與惡性腫瘤在PET/CT上均表現為高代謝時，則需綜合其SUVmax、受累部位、形態學及血供情況進行判斷，對于難以鑒別的病例，2015年《IgG4-RD管理和治療的國際共識指南》推薦，建議行組織活檢鑒別與IgG4-RD類似的疾病及腫瘤性病變［10］。

IgG4-RD與惡性腫瘤在發病過程中存在微妙的聯系，臨床易誤診誤治，近幾年關于IgG4-RD合并惡性腫瘤的報道逐漸增多［4］，一旦誤診，有導致病情延誤甚至惡化的風險，因此盡早明確診斷對臨床工作有重要的指導作用，可結合血清IgG4水平及PET/CT等影像學檢查方法進行鑒別，確診依賴病理，診斷時需警惕2種疾病并存的情況。IgG4-RD與惡性腫瘤間的確切關系及分子機制仍需長時間大樣本的臨床研究來證實及進一步探索。