血管內超聲指導NSTE-ACS非罪犯病變治療策略的研究

馬克靜，劉玉潔，張穎

近年來，非ST段抬高型急性冠脈綜合征（non-ST-segment elevation acute coronary syndrome，NSTEACS）患者冠狀動脈造影多提示為多支、多處病變，在僅完成罪犯病變（culprit lesion，CL）經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）后的數年內，即使進行最佳藥物治療（optimal medical therapy，OMT），非罪犯病變（non-culprit lesion，NCL）相關的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發生率仍較高［1］。而2018年歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）有關NSTE-ACS患者的管理指南［2］中，尚沒有明確指出何種類型的NCL應當進行PCI。冠狀動脈造影（coronary arteriography，CAG）是診斷冠心病以及指導PCI的“金標準”，但無法有效評估病變性質，血管內超聲（intravascular ultrasound，IVUS）能精確測定管腔、血管直徑以及判斷病變嚴重程度及性質，幫助選擇治療策略，指導介入治療過程，逐漸成為冠心病診斷和介入治療的重要輔助手段［3］。本研究以NSTE-ACS患者為研究對象，比較IVUS和CAG指導NCL治療的有效性及可行性，為NSTE-ACS患者提供更為精準和個體化的治療方案。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入2016年1月—2018年6月在天津市胸科醫院確診為NSTE-ACS［包括非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-elevation myocardial infarction，NSTEMI）和不穩定性心絞痛［4］］的患者295例作為研究對象。所有患者行CAG檢查證實為多支病變，且對CL行PCI治療。將入選患者按隨機數字表法分為2組：IVUS組（148例），對NCL進行灰階IVUS檢查，對斑塊負荷（plaque burden，PB）≥70%的病變進行PCI治療；CAG組（147例），對冠狀動脈造影顯示NCL的直徑狹窄≥90%的病變進行PCI，并給予所有患者規范嚴格的二級預防藥物治療。

納入標準：（1）年齡≥18周歲，≤80周歲，性別不限。（2）符合NSTE-ACS診斷標準，即①入院后60 min內高敏肌鈣蛋白（High-sensitivity cardiac Troponin，hs-cTn）或肌酸激酶同工酶（Creatine kinase isoenzyme-MB，CK-MB）升高或正常；②有缺血性胸痛臨床癥狀和/或心電圖出現動態演變，包括ST段下移、一過性ST段抬高和T波改變，且CAG檢查提示為多支病變（3支主要血管有2支及以上狹窄超過50%的病變）。排除標準：（1）左主干病變者。（2）新發STEMI者。（3）既往有血運重建史者。（4）嚴重的肝腎功能不全或心功能不全［左室射血分數（left ventricular ejection fractions，LVEF）＜0.30］、休克、頑固性的室性心律失常、急性心臟傳導系統疾病或者除顫器植入術后、晚期腫瘤、多臟器功能衰竭患者。（5）對整個試驗流程中使用的藥物發生過嚴重的不良反應，不能耐受抗血小板聚集藥物者。（6）CAG后擬行冠脈搭橋手術，或者因血管解剖結構特點導致無法進行IVUS檢查或PCI者。（7）預期壽命小于3年者。（8）中途退出試驗者。本研究已通過我院醫學倫理審查，研究對象的各項相關權益得到充分保證，研究對象具有較好的依從性，能自愿并能夠完成整個試驗流程，并簽署知情同意書等相關文件。

1.2 方法

1.2.1 CAG檢查 應用Philips FD20單向X線球管心血管攝影機及數字成像系統，采用標準技術對患者進行CAG檢查及PCI。CL的判定通過患者臨床表現、心電圖缺血表現（包括靜息和運動負荷后）、室壁運動異常（由超聲心動圖判斷）以及CAG結果判定，上述手段仍無法判斷CL的患者進行IVUS檢查。利用CAG測定所有CL和NCL的最小管腔直徑、病變長度、參照節段平均直徑（病變血管近端和遠端節段各5 mm的平均直徑），計算管腔直徑狹窄率，管腔直徑狹窄率=（1-最小管腔直徑/參照節段平均直徑）×100%。CAG結果由3名有冠心病介入治療資質并對患者臨床資料不知情的高年資心內科醫師協商判定。

1.2.2 血管內超聲 成功對CL行PCI后，對心外膜3支主要血管（右冠狀動脈，左冠狀動脈前降支和回旋支）距開口6～8 cm內的NCL進行IVUS檢查。使用Boston Scientific iLab?血管內超聲診斷儀及Atlantis?SR Pro冠脈超聲成像導管，血管內超聲探頭為3.2 F，頻率40 MHz，沿導管將指引導絲送至靶病變遠端，經導管注入硝酸甘油200 μg擴冠，將IVUS成像導管送至靶病變遠端，以0.5 mm/s速度回撤至病變近端，回撤同時采集影像資料并記錄。利用軟件標識每一層（層厚0.4 mm）的外彈力膜（external elastic membrane，EEM）和管腔的邊界后測量EEM面積和管腔面積。斑塊面積=EEM面積-管腔面積，斑塊負荷=斑塊面積/EEM面積×100%。IVUS的圖像處理和分析由2名對患者臨床資料和造影結果不知情的高年資心內科醫師分別完成，如有結果不一致協商解決。NCL的PCI完成后記錄所用支架的數量及費用情況。

1.2.3 觀察指標 觀察比較2組患者基線資料［包括年齡、性別、體質量指數（BMI）、合并糖尿病、高血壓、家族史、吸煙史、入院生化檢查］、冠脈病變數目、支架植入數目、住院費用、二級預防用藥等情況。

1.2.4 隨訪 患者分別于出院后1、6、12、18、24個月通過門診或電話完成隨訪，隨訪內容包括：（1）主要終點事件。MACE發生情況，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、因嚴重心絞痛癥狀再入院和再血管化治療、心功能不全。（2）次要終點事件。利用西雅圖心絞痛量表評估患者疾病相關生活質量，該表共分為5大項19個條目，包括軀體活動受限程度、心絞痛穩定狀態、心絞痛發作情況、治療滿意程度、疾病認知程度，對每個條目給予一個順序值來逐條評分（1表示該功能最低水平對應的反應），再將得分轉化為0～100范圍內的標準積分［標準積分=（實際得分-該方面最低得分）/（該方面最高分-該方面最低分）×100］，評分越高表示患者的生活質量及機體功能狀態越好。患者在隨訪過程中發生MACE后通過CAG判定，將MACE分為CL相關、NCL相關和不確定（如未進行CAG檢查或通過CAG等檢查手段無法明確事件相關血管）3類。

1.3 統計學方法 采用SPSS 23.0進行數據處理與分析，符合正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。不符合正態分布的計量資料用中位數和四分位數［M（P25，P75）］表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用Kaplan-Meier法繪制2組患者的生存曲線，Log-rankχ2檢驗比較生存率的差異。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本資料 2組患者在年齡、性別、BMI、合并糖尿病、高血壓、家族史、吸煙史、入院生化檢查、隨訪用藥情況等指標差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

Tab.1 Comparison of clinical baseline information between the two groups表1 2組患者的臨床基線資料比較

2.2 2組患者PCI結果比較 所有患者成功進行CAG或IVUS檢查，IVUS組較CAG組有更高的支架植入率（P＜0.05），但患者的支架植入數低于CAG組（P＜0.05）。將患者費用均一化（所有患者的耗材單價一致）后，2組住院費用差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

Tab.2 Comparison of PCI results between the two groups表2 2組患者PCI結果比較

2.3 2組患者隨訪結果比較

2.3.1 主要終點事件 IVUS組失訪3例，隨訪率為98.37%，平均隨訪68周，期間出現2例（1.37%）MACE，該2例患者因心絞痛入院，復查冠狀動脈造影證實均為NCL相關，1例為支架內再狹窄，1例NCL進展，均進行靶血管重建。CAG組失訪2例，隨訪率為98.56%，平均隨訪67周，期間出現8例（5.52%）MACE，均因心絞痛再次入院，復查冠狀動脈造影證實為1例為CL相關，為支架內再狹窄；7例為NCL相關，為NCL進展，8例均行靶血管重建。2組患者MACE發生率比較差異無統計學意義（5.52%vs.1.37%，χ2=2.589，P＞0.05），隨訪期間2組均未發現心源性死亡、非致死性心肌梗死和心功能不全的病例。

2.3.2 次要終點事件 CAG組和IVUS組分別有94例、90例患者完成了西雅圖心絞痛量表，IVUS組患者在活動受限程度、心絞痛發作情況、疾病認知程度方面的得分優于CAG組（P＜0.05），見表3。

2.3.3 生存分析 隨訪期間CAG組累積無MACE生存率為94.5%，IVUS組為98.6%，差異無統計學意義（Log-rankχ2=3.276，P=0.070），見圖1。

Tab.3 Comparison of disease-related quality of life assessment between the two groups表3 2組患者疾病相關生活質量評估比較 （分，±s）

Tab.3 Comparison of disease-related quality of life assessment between the two groups表3 2組患者疾病相關生活質量評估比較 （分，±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01

活動受限程度78.97±11.92 84.03±8.23 3.189＊＊組別CAG組IVUS組t n 94 90心絞痛穩定狀態92.80±13.91 93.94±11.75 0.712心絞痛發作情況78.08±10.54 83.12±10.75 2.411＊治療滿意程度78.90±12.98 80.78±11.67 1.992疾病的認知程度61.71±10.02 72.84±11.36 6.697＊＊

Fig.1 Survival analysis curves of two groups圖1 2組患者生存分析曲線

3 討論

在NSTE-ACS患者中，合并多支病變的患者約占30%～59%，與單支病變患者相比，合并多支病變的患者具有更高的死亡率和心肌梗死發生率［5］。研究顯示，PCI術后炎癥反應、氧化應激反應、血管痙攣等因素會促進非罪犯病變斑塊進展，推動斑塊向不穩定方向轉化［6］。Park等［7］報道，PCI術后患者的NCL 1年的進展比例為7.7%，2年為14%，3年為16%。本研究中2組共10例發生MACE，9例為NCL相關（IVUS組2例，其中1例為支架內再狹窄，1例為NCL進展；CAG組7例，均為NCL進展），1例為CL相關（CAG組，為支架內再狹窄），與既往研究結果一致。同時，Stone等［1］研究發現NCL存在易損斑塊是狹窄快速進展的重要因素。目前指南對于NCL的治療策略建議證據尚且不足。因此，需要準確地對NCL進行評估，識別解剖上及功能上有意義的病變，從而對其進行個體化精準治療。

IVUS是較成熟的腔內成像技術，既往李松森等［8］研究表明，IVUS能有效檢出冠脈病變特征，優化支架植入，確保支架膨脹完全、支架良好貼壁、病變完全覆蓋，以此實現支架理想植入。此外，Steinvil等［9］薈萃分析表明，IVUS指導支架植入可有效降低血栓形成及支架再狹窄等發生風險。但是既往IVUS研究多關注于CL，對于NCL治療策略的研究甚少。本研究入選NSTE-ACS合并多支病變的患者，應用IVUS和CAG兩種方法來指導NCL治療，發現IVUS指導NCL治療較CAG更具優勢：（1）前者能減少患者的平均支架植入數量，優化支架植入，減少支架貼壁不良發生；這與IVUS能更直觀、清楚地顯示冠狀動脈的橫斷面圖像，對血管病變范圍、狹窄程度、斑塊性質等進行精確測量，彌補CAG不足，精確指導介入治療有關。（2）不增加患者的治療費用。（3）2組MACE發生率無明顯差異，但IVUS組患者的生活質量更高。提示IVUS能更好地指導NCL患者的臨床治療。

既往薈萃研究表明IVUS指導支架植入可有效降低支架再狹窄的發生風險，本研究中IVUS組NCL相關支架內再狹窄的發生率高于CAG組（0.69%vs.0），與既往相關研究不符［10］。分析其原因，IVUS組的支架內再狹窄患者術前造影結果提示為分叉病變，術中采用單支架介入治療。分叉病變的介入治療，無論是在裸金屬支架時代，還是藥物洗脫支架時代，其手術成功率和術后晚期血栓、再狹窄的發生率都相對較高。DEFINITION研究［11］表明，復雜分叉病變患者PCI術后1年內的MACE發生率顯著高于簡單分叉病變患者（16.8%vs.8.9%）。但本研究為單中心研究，納入樣本量少，術后隨訪時間短，對MACE的預測存在局限性，未來仍需要大樣本的臨床研究進一步證實。

本研究中CAG組有7例（4.83%）NCL相關的MACE發生，回顧其術前CAG結果，NCL狹窄程度為70%～90%，因CAG只能呈現血管的二維圖像，對于該病變部位真實解剖學病變程度，是否存在易損斑塊不得而知。最新指南［2］建議，對于NCL按照穩定性冠心病治療原則行血流儲備分數（fractional flow reserve，FFR）檢查。然而IVUS和FFR在形態學和功能學上是兩種不同的評價方式，對于70%～90%的病變，有研究顯示與FFR值＜0.75作為診斷臨界冠狀動脈病變對比，IVUS顯示PB＞70%的敏感度為100%，特異度78%［12］。因此，對于此類病變，其治療策略的選擇需根據患者臨床情況制定個體化方案。

IVUS作為一種有創性的冠狀動脈腔內影像學檢查手段，其不菲的價格限制了其在臨床的廣泛使用。但本研究發現，IVUS指導NCL治療未增加患者的住院費用，所以對于已解決CL的多支病變患者，建議采用IVUS指導NCL治療，可以在節省醫療費用的基礎上實現NCL的精準治療，改善患者的臨床預后。

本研究還存在一定的局限性：（1）患者在隨訪期間雖然進行嚴格冠心病二級預防，但無法完全糾正患者的飲食、生活習慣，可能會對臨床結局造成一定的影響。（2）本試驗納入NSTEMI患者數量較少，可能會影響臨床結局。總之，在合并多支病變的NSTE-ACS患者中，使用IVUS指導NCL治療是安全、可行的，未來期待大樣本臨床試驗的進一步隨訪證實。