天香丹對冠心病穩定型心絞痛病人臨床療效及血清中炎性因子IL-1β和TNF-α的影響

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冠心病是指冠狀動脈硬化使血管腔狹窄或阻塞，或(和)因冠狀動脈功能性改變(痙攣)導致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病。它是臨床常見病、多發病，嚴重危害人類健康，《中國心血管病報告2016》指出我國心血管疾病占居民疾病死亡構成的40%以上，為我國居民的首位死因，且患病率及死亡率仍處于上升階段，該病已經成為威脅我國人民身體健康的主要疾病[1]。本研究觀察天香丹和阿托伐他汀鈣片對冠心病穩定型心絞痛病人臨床療效、血脂、血清炎性因子表達水平的影響，并探討其防治冠心病的可能作用機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年1月—2014年6月就診于新疆醫科大學附屬中醫醫院冠心病穩定型心絞痛病人100例，均符合西醫冠心病穩定型心絞痛診斷及中醫胸痹穢濁痰阻證診斷標準。采用隨機數字表法分為治療組和對照組。治療組50例，男27例，女23例；年齡(55.92±4.56)歲。對照組50例，男22例，女28例；年齡(56.62±5.63)歲。在試驗過程中治療組有1例病人因中途停藥而脫落，對照組有2例病人因工作變動而遷往他處致脫落，去除3例脫落者，兩組在性別、年齡、病情、病程、血壓、血糖、血脂、伴隨疾病等方面差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷 參照1979年國際心臟病學會及世界衛生組織臨床命名標準化聯合專題組報告《缺血性心臟病的命名及診斷標準》[2]。

1.2.2 中醫診斷 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》治療胸痹標準，胸痹穢濁痰阻證診斷標準根據新疆名老中醫及課題組前期研究所制定的標準[3]：①胸悶胸痛，口中異味，氣穢，舌苔厚濁膩而腐；②惡心欲嘔或噯氣，納呆脘腹脹滯；③頭重身困，體胖痰多；④大便不暢或秘結而臭；⑤脈象或濡或滑或澀。符合①+⑤(或+②或+③或+④)即可診斷為胸痹穢濁痰阻證。

1.2.3 納入標準 冠心病穩定型心絞痛(心功能Ⅲ級以下者)診斷，中醫診斷為胸痹穢濁痰阻證病人。每周發作心絞痛次數≥2次，病情穩定在3個月以上。心電圖檢查有缺血性改變。年齡18～65歲。簽署知情同意書者。

1.2.4 排除標準 急性心肌梗死以及其他器質性心臟疾病、重度神經官能癥、更年期癥候群、甲狀腺功能亢進、頸椎病、胃及食管反流等所致的胸痛病人。合并高血壓(3級)及高血壓危象、重度心肺功能不全、心律失常(心房顫動、心房撲動、陣發性室性心動過速、室上性心動過速、病態竇房結綜合征、Ⅱ度Ⅱ型及Ⅲ度房室傳導阻滯病人)、感染、腫瘤、全身免疫性疾病和過敏體質病人。肝腎功能不全以及妊娠或哺乳期婦女。參加其他臨床試驗者。

1.3 治療方法 治療組給予天香丹 (由紅景天、丹參、唇香草和降香組方而成，新疆醫科大學附屬中醫院制劑室制備，批號：新藥制字Z04000820)，每次1袋(9 g)，1日2次沖服，服用4周。對照組治療給予阿托伐他汀鈣片(商品名立普妥，輝瑞制藥有限公司產品，批號：03171)20 mg，每次1片，1日1次口服，服用4周。

兩組均低鹽低脂飲食、禁煙酒、適當運動。治療期間停用一切治療心絞痛的藥物，心絞痛發作時含硝酸甘油片。若因心絞痛頻繁發作，導致病情加重或惡化，則立即給予抗心絞痛藥物或聯合其他方法予以治療，若因其他疾病使用藥物或采用治療，須記錄藥名、劑量、用法，并予以說明。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 心絞痛癥狀及心電圖變化 根據《中藥新藥臨床研究指導原則》和《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標準》觀察心絞痛發作頻率、持續時間和程度及心電圖ST-T的變化。

1.4.2 實驗室指標 采用全自動生化儀檢測兩組血脂變化，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清中炎性因子白細胞介素-1β(IL-1β) 和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達水平。實驗步驟嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.4.3 安全性指標 觀察治療后不良反應、肝腎功能及血常規等。

1.5 療效判定標準 心絞痛臨床癥狀療效，參照《中藥新藥臨床研究指導原則》(2002版)制定標準。顯效：癥狀消失或基本消失；有效：疼痛發作次數、程度及持續時間有明顯減輕；無效：癥狀基本與治療前相同；加重：疼痛發作次數、程度及持續時間有所加重。心電圖療效判定參照1979年《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標準》。顯效：治療后缺血性ST段心電圖恢復正常或大致正常；有效：缺血性ST段回升達0.05 mV以上，但未恢復到正常，在主要導聯倒置T波變淺達25%以上，或T波由平坦變為直立，房室或室內傳導阻滯改善；無效：缺血性ST段不變與治療前相同；加重：缺血性ST段較治療前降低0.05 mV以上，在主要導聯倒置T波加深達25%以上，或直立T波變為平坦，或平坦T波變為倒置，以及出現異位心律、房室傳導阻滯或室內傳導阻滯。

2 結 果

2.1 兩組心絞痛臨床療效比較 治療組心絞痛臨床療效總有效率為81.63%，對照組心絞痛臨床療效總有效率為60.42%，差異具有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組心絞痛臨床療效比較 例(%)

注：兩組總有效率比較，χ2=5.34，P<0.05

2.2 兩組心電圖療效比較 治療組心電圖療效總有效率為75.51%，對照組心電圖療效總有效率為56.25%，差異具有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組心電圖療效比較 例(%)

注：兩組總有效率比較，χ2=4.83，P<0.05

2.3 兩組血脂水平比較 兩組治療后血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)較治療前均降低，差異具有統計學意義(P<0.05)，兩組間比較差異無統計學意義(P>0.05)；兩組治療后血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)較治療前均有所升高，差異具有統計學意義(P<0.05)，兩組之間比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血脂水平比較(±s) mmol/L

與本組治療前比較，1)P<0.05

2.4 兩組炎性因子IL-1β和TNF-α表達水平比較 兩組治療后IL-1β、TNF-α較治療前均降低，差異具有統計學意義(P<0.05)，兩組之間比較差異無統計學意義(P>0.05)。 詳見表4。

表4 兩組炎性因子IL-1β及TNF-α水平比較(±s) pg/mL

與本組治療前比較，1)P<0.05

2.5 不良反應 兩組治療后均無不良反應，復查肝腎功能及血常規與治療前相比無明顯變化。

3 討 論

冠心病屬中醫學“胸痹”“心痛”之范疇。胸痹心痛之病機以正氣虧虛、水飲、穢濁、痰瘀、氣滯、寒凝等邪氣積聚心脈為其特點。其病位在心，但與肺、脾、肝、腎有著密切的聯系，五臟六腑之病均可累及于心，“不止于心，亦不離于心”，即五臟六腑皆令人胸痹、心痛，非獨心也[4]。胸痹心痛的病理病機為本虛標實，虛實夾雜。本虛責之肺、脾、腎精元之氣不足，心、肝、腎之精血虧虛；標實為水飲、穢濁、痰瘀、氣滯、寒凝之積聚心脈，閉阻氣血。據此病機治之大法，則宜虛者補之，實則泄之，滯則通之，閉則開之。天香丹是依據胸痹心痛的基本病機研制而成的，具有益氣補虛，和血通絡，化痰散結之功效，由紅景天、丹參、唇香草和降香等中藥組方而成，方中紅景天為君，補肺脾腎精元之氣；丹參為臣，養血活血。二藥相伍，氣能生血，血能養氣，氣血互生，以補心肝之精血，且活血化瘀，補而不滯。唇香草與降香相配，芳香開泄，通陽宣痹。唇香草佐紅景天，益氣化濕，豁痰泄濁，通補結合，滋而不膩，散而有收，斂中有散。降香辛溫，佐使紅景天等藥，益氣溫陽，調理氣血，寒溫并用，開合有度，標本兼治，陰陽相顧，補中兼通，通而未耗。方藥配伍具有潤燥結合，寒溫并用，燥不傷津，潤不助濕，寒不傷陽，溫不助火之特點。臨床用于防治冠心病已有30余年，前期研究表明天香丹能夠改善冠心病病人的胸悶胸痛、心悸等癥狀[5]；保護血管內皮功能，促進血管新生[6]，減輕氧自由基損害，改善缺血再灌注損傷[7]，具有良好的臨床療效。

炎癥反應是冠心病發病、發展的重要環節，動脈粥樣硬化(AS)是冠心病的主要病理基礎。Ross教授[8]提出了“動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病”的概念，各種炎性細胞因子和炎癥介質參與動脈粥樣硬化的形成與發展[9]。白細胞介素-1( IL-1)主要由活化的單核巨噬細胞產生，是一個非常重要的前炎癥因子，在炎癥免疫損傷機制中起著主要的調節作用[10]，IL-1主要以IL-1α和IL-1β兩種不同的分子形式存在，其中IL-1β是炎癥反應的重要介質，是誘發炎癥反應的主要環節之一，參與動脈粥樣硬化形成和發展[11]。TNF-α具有廣泛的生物學活性，是介導炎癥反應和免疫反應的重要前炎癥因子，能夠調節脂質代謝，并刺激自身及IL-1、IL-6細胞黏附分子的表達，發揮促炎作用[12-13]，加速動脈粥樣硬化的形成和發展，在動脈粥樣硬化病理變化中起著重要作用。有研究顯示炎性因子IL-1、TNF-α受核轉錄因子-κB(unclear factor kappaB，NF-κB)的調控，其基因的啟動子和增強子中存在一個或多個κB序列，當κB激活后，與κB結合位點結合，使IL-1、TNF-α基因活化，增強IL-1、TNF-α基因轉錄，使IL-1、TNF-α產生和釋放增多。同時IL-1、TNF-α是NF-κB通路的激活劑，又可以反饋作用于NF-κB使其進一步活化，在這一過程中炎性因子TNF-α、IL-1和釋放出來的相關細胞因子形成正負反饋環激活NF-κB，引起細胞因子不斷上調和炎癥持續，參與AS的發生、發展。 在對大黃蟄蟲丸抗AS機制的研究中發現，其能夠下調NF-κB的蛋白表達，抑制NF-κB激活，減少TNF-α的釋放，減輕炎癥反應，延緩動脈粥樣硬化的病理形成過程[14]。王毅等[15]探討粉防己堿抗AS的機制研究顯示：粉防己堿通過抑制NF-κB mRNA及NF-κB蛋白的表達，使炎癥因子IL-1β、TNF-α合成和分泌減少，發揮抗動脈粥樣硬化的作用。宋蕊等[16]研究顯示白藜蘆醇通過抑制NF-κB和MAPK信號通路的激活，降低炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α的表達，具有抗AS的作用。

天香丹能夠調節血脂水平，改善冠心病心絞痛臨床癥狀以及缺血性心電圖表現，降低炎性因子IL-1β和TNF-α的表達水平，提示天香丹防治冠心病不僅與其具有調脂作用有關，還與其能夠調節炎性因子表達，控制炎癥反應有關。對于天香丹干預炎癥反應的具體機制是否通過調節炎癥反應過程中相關信號通路如NF-κB來抑制炎癥反應等，有待更深入的充分研究。