心脈隆注射液對膿毒癥心肌損傷病人血清脂聯素和心率變異性的影響

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膿毒癥是在重癥監護(ICU)領域導致病人高死亡率的病因之一，它常合并致命的器官功能損害[1]。膿毒癥合并心肌功能障礙的發病率約50%，而出現心肌功能障礙的病人死亡率高達80%[2]。因此，如何干預膿毒癥心肌損傷的進展，改善心功能，降低病死率，成為研究的重點和熱點。心脈隆注射液是由從動物蜚蠊(美洲大蠊)干品經過現代最新技術分離得到的生物活性肽類制劑，主要由復合核苷堿基與結合氨基酸組成，可以益氣活血、通陽利水， 對氣陽兩虛、瘀血內阻的心力衰竭病人有顯著的療效[3]。本研究觀察心脈隆注射液對膿毒癥心肌損傷病人血清脂聯素(APN)、腦鈉肽(BNP)、肌鈣蛋白I(cTnI) 、左室射血分數(LVEF)和心率變異性的影響，探討其對膿毒癥病人的心肌保護作用及其可能的機制。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2016年10月—2017年12月入住廣州中醫藥大學第一附屬醫院重癥醫學科，診斷為膿毒癥合并心肌損傷病人，共60例，男28例，女32例；年齡30～69(42.20±4.30)歲；重癥肺炎15例，泌尿系統感染17例，腹腔感染12例，皮膚感染16例。所有入組病人隨機分為心脈隆注射液治療組和對照組，每組30例。兩組年齡、性別、入重癥監護時的急性生理學及慢性健康狀況評分系統(APACHE Ⅱ)評分和序貫性器官功能障礙評分(SOFA)評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準 膿毒癥病人均符合Sepsis 3.0最新膿毒癥定義，即膿毒癥=感染+(SOFA≥2分)[1]；心功能損傷標準是cTnI均高于正常值2倍， LVEF<50%[4]；病人或家屬(或病人的其他合法代表)已簽署知情同意書。

1.3 排除標準 既往有冠心病或其他基礎心臟病導致急性或慢性心功能不全者；心臟手術后發病；不能配合研究的病人及入ICU 24 h內即發生死亡者，以及預計短期內死亡者(<5 d)，SOFA評分>12分；腎功能不全，肌酐(Cr)>300 μmol/L，或需要緊急連續腎臟替代治療(CRRT)者；心脈隆注射液皮試陽性者。

1.4 剔除標準 病人符合排除標準或不符合入選標準；依從性<80%；主要療效指標缺失，導致不能評價療效者；病情發生變化，退出試驗者。

1.5 治療方法 對照組遵照2016版國際膿毒癥和膿毒性休克管理指南，給予病人容量復蘇，使用廣譜抗生素，必要時使用血管活性藥，監測乳酸清除率等。同時用50 mL 5%葡萄糖注射液，以25 mL/h靜脈泵入，每日2次(08：00和20：00執行)，7 d為1個療程。 治療組在常規治療上加用心脈隆注射液(云南騰藥制藥股份有限公司， 國藥準字Z 20060443，規格：每支2 mL)5 mg/kg 加入5%葡萄糖注射液稀釋至50 mL，25 mL/h靜脈泵入，每日2次(08：00和20：00)，7 d為1個療程。 治療組和對照組均觀察1個療程。

1.6 觀察指標 兩組分別于治療后1 d、3 d、7 d清晨抽取空腹靜脈血，測定血清脂聯素、cTnI和BNP水平，并行床旁心臟彩超檢查，測定LVEF。比較兩組治療前后LVEF、血清脂聯素、血cTnI和BNP的變化。兩組治療前和治療后第7天08：00～10：00行動態心電圖檢查，指標為：全部竇性心搏RR間期的標準差(SDNN)、RR間期平均值標準差(SDANN)、相鄰RR間期差值的均方根(rMSSD)、竇性相鄰NN間區差值>50 ms的百分比(PNN50)、低頻功率(LF)、高頻功率(HF)。

2 結 果

2.1 兩組血清脂聯素水平比較 治療前兩組血清脂聯素水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后兩組血清脂聯素水平均顯著下降，與治療前比較差異有統計學意義(P<0.05)；治療組治療后，血清脂聯素水平下降程度顯著優于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組血清脂聯素水平比較(±s) ng/mL

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對照組同時間比較，2)P<0.05

2.2 兩組血清cTnI水平比較 治療前，兩組血清cTnI水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療組在治療后3 d、7 d血清cTnI水平下降程度顯著優于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后血清cTnI水平比較(±s) ng/mL

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對照組同時間比較，2)P<0.05

2.3 兩組血清BNP水平比較 治療前兩組的血清BNP水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。兩組治療后血清BNP水平均顯著降低，與治療前比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。治療組1 d、3 d、7 d后的血清BNP下降程度顯著優于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血清BNP水平比較(±s) pg/mL

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對照組同時間比較，2)P<0.05

2.4 兩組LVEF值比較 治療前，兩組LVEF值比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療7 d后，兩組LVEF值均較治療前顯著改善，差異有統計學意義(P<0.05)；治療組LVEF改善顯著優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組LVEF水平比較(±s) %

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對照組同時間比較，2)P<0.05

2.5 兩組HRV 各指標變化 治療組治療后HRV 各指標與治療前比較顯著增加，HRV與治療前比顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組治療后HRV 各指標改善程度優于治療前，治療組明顯優于對照組(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后HRV各指標變化比較(±s)

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對照組治療后比較，2)P<0.05

3 討 論

2016年最新的膿毒癥指南指出由感染引起宿主反應失調和并發嚴重器官功能障礙，以往的全身炎癥反應綜合征概念被現在的器官功能障礙所替代，器官功能障礙成為膿毒癥的標志[5]，而心臟是易損傷的靶器官之一。

既往研究表明，交感神經系統與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS) 的過度激活是心力衰竭的神經內分泌機制[6]。心力衰竭病人早期因其迷走神經功能受損，表現為相對交感神經亢進。HRV是評價病人自主神經功能是否受損的重要臨床參考價值的指標[7]。HRV數值增加，提示迷走神經張力增加，病人發生心律失常的閾值提高，心臟型猝死概率降低，心力衰竭好轉。

脂聯素是一種脂肪細胞特異性表達并分泌的血漿激素蛋白[8]。脂聯素能夠顯著抑制TNF-α、IL-6的表達，而TNF-α、IL-6是膿毒癥中關鍵促炎因子，故脂聯素能減輕膿毒癥，并在心力衰竭的發生發展及神經內分泌激活中起積極的作用，與心力衰竭標志物BNP存在正相關關系[9]。因為BNP可刺激脂肪組織和心外膜脂聯素的分泌，使心力衰竭病人循環系統脂聯素水平提高[10]。

可逆性心功能障礙現象是膿毒血癥心肌損傷的早期特點，在早期其受損的心肌細胞進入冬眠，目的是為了保持機體在正常狀態。因為冬眠時病人表現為心肌收縮力減退，以減輕心肌耗氧[5]。一旦心功能失代償時，表現為血流動力學以及心肌力學改變，LVEF降低，心室擴張，代償性心率增快[11]。cTnI代表心肌細胞壞死以及心肌細胞膜損傷[12]，可能的原因為：①心肌的缺血再灌注損傷；②心肌的抑制因子及過度炎癥反應綜合征對心肌的損害。cTnI逐漸升高提示膿毒癥等相關疾病的心肌功能障礙，且預后較差。BNP是一種神經激素，主要在心室合成，具有很強的擴血管、利尿、抑制RAAS及防止心肌纖維化的作用。 心力衰竭時因病人的室壁張力和壓力增加，導致BNP升高， 臨床上可判斷心力衰竭治療療效[13]。因心力衰竭的嚴重程度與BNP水平呈正相關[14]。

西醫針對膿毒癥心肌抑制無特效療法，而中醫治療具有多靶點的特性。心脈隆注射液是從美洲大蠊體內提取的多肽類制劑，由復合核苷堿基和結合氨基酸組成。其能夠擴張全身血管，減輕心臟后負荷； 使腎血流量增加而起利尿、減輕心臟前負荷作用[15]； 使心肌細胞的鈣離子內流，心肌收縮力增強[16]。目前心力衰竭的治療趨勢已由強心、利尿和擴血管等向干預神經體液機制，改善病人預后，提高生存率及生活質量的模式轉變。心脈隆注射液可以糾正神經內分泌系統的過度激活，抑制和延緩心肌重構，是一種天然的RAAS的拮抗劑。

本研究結果表明心脈隆注射液能提高膿毒癥心肌損傷病人的LVEF和BNP，降低血清脂聯素、cTnI及BNP水平，改善膿毒癥病人的心功能和臨床結局。治療組指標的改善效果明顯優于對照組，說明在西醫治療基礎上給予心脈隆注射液治療效果優于單純西醫治療，且隨著治療時間的延長，治療組的心肌受損指標血cTnI水平和心力衰竭指標BNP較對照組下降更明顯， 心臟彩超提示治療組的LVEF升高更顯著，其機制可能與心脈隆注射液顯著降低抑制膿毒癥中關鍵促炎因子TNF-α、IL-6的表達，進而降低血清脂聯素水平有關。

在西醫治療基礎上聯合心脈隆注射液能增加病人心率變異性，改善自主神經功能的調節，減少猝死風險，改善長期預后。