利伐沙班、達(dá)比加群酯和華法林用于高齡非瓣膜性房顫病人抗凝治療的有效性和安全性對(duì)比研究

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心房顫動(dòng)是臨床上常見(jiàn)的快速心律失常，該病的主要危害是增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)[1]。近年來(lái)，該病的致死率及致殘率均較高，同時(shí)具有較高的血栓栓塞發(fā)生率[2-3]。因此，選擇合理的抗凝藥物預(yù)防血栓栓塞性并發(fā)癥顯得尤為重要。華法林為首個(gè)應(yīng)用于臨床的口服抗凝藥物，但由于劑量變異性大，治療窗窄，藥物相互作用多，需要監(jiān)測(cè)其凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)，會(huì)引起大量的不良反應(yīng)，導(dǎo)致出血事件發(fā)生率較高[4]。有研究表明，利伐沙班、達(dá)比加群酯均可以顯著提高高齡非瓣膜性房顫病人抗凝效果[5]。利伐沙班作為新型的Xa因子抑制劑，達(dá)比加群酯作為一種新型非肽類凝血酶原抑制劑，具有血藥濃度穩(wěn)定、起效快、藥物相互作用少等優(yōu)點(diǎn)，無(wú)須檢測(cè)其凝血INR，可以有效地預(yù)防血栓栓塞的形成[6]。本研究對(duì)利伐沙班、達(dá)比加群酯和華法林用于高齡非瓣膜性房顫病人抗凝治療的有效性和安全性進(jìn)行了觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年7月—2016年9月于我院接受治療的180例高齡非瓣膜性房顫病人作為研究病例。所有病人均符合高齡非瓣膜性房顫的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。整個(gè)研究均在病人及其家屬同意并簽署知情同意書(shū)下進(jìn)行。病人均無(wú)嚴(yán)重的心、肝、腦等系統(tǒng)性疾病。將所有病人隨機(jī)分為研究1組、研究2組和研究3組。研究1組60例，男32例，女28例；年齡71～82歲；研究2組60例，男33例，女27例；年齡72～84歲。研究3組60例，男31例，女29例；年齡70～83歲。3組年齡、性別、體重、吸煙等一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 各組臨床資料比較(±s)

注：3組各項(xiàng)比較，P>0.05

1.2 方法 研究1組給予利伐沙班(國(guó)藥準(zhǔn)字H20094228，大連漢方藥業(yè)有限公司 86901108000094)治療，具體措施為：每片10 mg利伐沙班，2片/次，1次/日口服(肌酐清除率為30～50 mL/min的病人，每次15 mg，1次/日)；研究2組給予達(dá)比加群酯(國(guó)藥準(zhǔn)字H20094043，北京嘉事大恒制藥有限公司 86909198000529)進(jìn)行治療，具體措施為：每粒150 mg的達(dá)比加群酯，1粒/次，2次/日口服；研究3組病人給予華法林(國(guó)藥準(zhǔn)字H20063317，北京萬(wàn)生藥業(yè)有限責(zé)任公司8601059604590)進(jìn)行治療，具體措施為：每片2.5 mg華法林，初始劑量1片/次，1次/日口服，根據(jù)INR進(jìn)行增加劑量，每次增加0.5 mg，直到INR穩(wěn)定為止，將最后穩(wěn)定時(shí)的劑量作為長(zhǎng)期維持劑量。所有病人均服用12周。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前后各組血糖以及肝腎功能指標(biāo)(肌酐、尿素氮、轉(zhuǎn)氨酶、三酰甘油及總膽紅素)及出血事件和栓塞事件發(fā)生率、不良反應(yīng)(消化不良、失眠、呼吸困難、眩暈、惡心嘔吐、頭痛、皮疹)發(fā)生率，并比較3組應(yīng)用抗凝藥物后凝血指標(biāo)、不良反應(yīng)發(fā)生率等。

2 結(jié) 果

2.1 各組血糖及肝腎功能指標(biāo)比較 治療前，3組血糖、肌酐、尿素氮、轉(zhuǎn)氨酶、三酰甘油及總膽紅素等水平均基本相當(dāng)，3組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，3組血糖、肌酐、尿素氮、轉(zhuǎn)氨酶、三酰甘油及總膽紅素等水平均基本相近，3組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 各組血糖及肝腎功能指標(biāo)比較(±s)

2.2 各組出血事件和栓塞事件發(fā)生率情況 研究1組與研究2組的出血事件和栓塞事件發(fā)生率均低于研究3組，組間比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

與研究3組比較，1)P<0.05

2.3 各組應(yīng)用抗凝藥物后凝血指標(biāo)比較 研究1組及研究2組凝血酶時(shí)間(TT)、纖維蛋白原(FIB)、血漿凝血酶原時(shí)間(PT)水平均稍優(yōu)于研究3組，組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；研究1組及研究2組INR、部分凝血活酶時(shí)間(APTT)水平均優(yōu)于研究3組，組間比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 各組應(yīng)用抗凝藥物后凝血指標(biāo)比較(±s)

與研究3組比較，1)P<0.05

2.4 各組不良反應(yīng)發(fā)生率情況 3組消化不良、失眠、呼吸困難、眩暈、惡心嘔吐、頭痛等發(fā)生率，3組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；研究1組及研究2組皮疹發(fā)生率低于研究3組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表5。

表5 各組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例(%)

與研究3組比較，1)P<0.05

3 討 論

心房顫動(dòng)是臨床上常見(jiàn)的心律失常之一，該病主要是指喪失了規(guī)則有序的心房電活動(dòng)，出現(xiàn)了快速無(wú)序的房顫波[8]。心房顫動(dòng)由于心房喪失了節(jié)律性的機(jī)械收縮，從而導(dǎo)致舒張期左房血流速度出現(xiàn)了明顯的下降，左房擴(kuò)大，血流淤滯，左室心房功能出現(xiàn)障礙，導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)和凝血出現(xiàn)失衡狀態(tài)，增加了血栓栓塞的形成[9]。近年來(lái)，該病具有較高的發(fā)病率及病死率。因此需要采用合適的藥物進(jìn)行心房顫動(dòng)治療。臨床上常采用華法林藥物進(jìn)行治療，療效佳[10]。華法林作為香豆素類抗凝劑的一種，其通過(guò)在體內(nèi)抑制維生素K參與的凝血因子在肝臟合成，從而可以有效地預(yù)防血栓的形成[11-12]。本研究顯示，華法林方案治療后病人的TT、FIB、PT分別為(93.7±23.4)s、(2.9±0.7)g/L、(13.4±1.5)s，說(shuō)明華法林方案可以提高病人的凝血效果。但由于其抗凝強(qiáng)度的穩(wěn)定性較差，對(duì)于高齡病人，極易出現(xiàn)顱內(nèi)出血事件的風(fēng)險(xiǎn)。華法林方案治療后病人的出血事件發(fā)生率高達(dá)25.0%，栓塞事件發(fā)生率高達(dá)31.6%。

有研究表明，利伐沙班、達(dá)比加群酯治療高齡非瓣膜性房顫病人抗凝效果較好，安全可靠[13]。利伐沙班作為一種新型高選擇性的Xa因子抑制劑口服藥物，其通過(guò)抑制因子X(jué)a來(lái)中斷凝血瀑布的內(nèi)外源性途徑，從而達(dá)到抑制凝血酶的產(chǎn)生[14]。本研究顯示，利伐沙班方案治療后病人的TT、FIB、PT分別為(98.4±26.2)s、(2.3±0.4)g/L、(12.8±1.3)s；同時(shí)該藥劑具有穩(wěn)定的抗凝效果，藥物與食物之間無(wú)反應(yīng)，藥物間相互作用較少，從而降低了出血事件發(fā)生率，利伐沙班方案治療后病人的出血事件發(fā)生率僅為11.7%，顯著低于華法林方案。達(dá)比加群酯作為一種直接凝血酶抑制劑，可以直接結(jié)合于纖維蛋白特異結(jié)合位點(diǎn)，阻止了纖維蛋白原分解為纖維蛋白，阻斷凝血瀑布的最后途徑，因此達(dá)到較好的凝血效果[15]。達(dá)比加群酯方案治療后病人的TT、FIB、PT分別為(97.3±25.9)s、(2.5±0.6)g/L、(12.7±1.5)s，說(shuō)明達(dá)比加群酯方案具有較好的凝血效果。此外，達(dá)比加群酯也具有穩(wěn)定的抗凝效果，藥物間相互作用較少，從而也大幅度降低了出血事件的發(fā)生率[8]。達(dá)比加群酯方案治療后病人的出血時(shí)間發(fā)生率僅為10%，顯著低于華法林方案。

綜上所述，利伐沙班、達(dá)比加群酯和華法林用于高齡非瓣膜性房顫病人抗凝效果均很好，療效相當(dāng)；利伐沙班和達(dá)比加群酯的出血事件發(fā)生率相當(dāng)，均低于華法林方案。