老年非瓣膜性房顫病人血漿BNP水平及其對左房附壁血栓的預(yù)測價值研究

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心房顫動是老年心血管病病人常見的心律失常， 近年來房顫的發(fā)病率不斷升高，老年人的房顫發(fā)病率可達3%～5%，高于其他年齡段人群[1]。體循環(huán)栓塞特別是心源性腦卒中是房顫嚴重的并發(fā)癥，美國2014年發(fā)布的房顫管理指南指出，房顫病人的腦卒中風(fēng)險是普通人群的5倍，房顫病人的腦卒中較非房顫病人的腦卒中、病死率及致殘率更高[2]。研究發(fā)現(xiàn)非瓣膜性房顫病人的大部分血栓事件與左房附壁血栓有關(guān)[3]，房顫導(dǎo)致心房內(nèi)血栓形成的機制尚未完全明確，發(fā)生原因復(fù)雜，大量研究表明血栓的形成是內(nèi)皮細胞的損傷、炎癥反應(yīng)，血小板功能以及血流動力學(xué)等多種因素改變的綜合作用下發(fā)生的。CHADS2和CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)可以很好地預(yù)測房顫發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險，但是在實際臨床工作中，老年非瓣膜性房顫病人應(yīng)用華法林進行規(guī)范化抗凝治療的比例極低[4]，究其原因一方面可能與老年病人用藥依從性差，另一方面以上評分系統(tǒng)中的指標都為定性的指標而被臨床醫(yī)生所忽視有關(guān)。近年來隨著對房顫病人的血栓前狀態(tài)研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)左房擴大、C反應(yīng)蛋白(CRP)和B型腦利鈉肽(BNP)增高都是房顫血栓前狀態(tài)的重要風(fēng)險因子。本研究通過定量分析BNP和CRP與左房附壁血栓的相關(guān)性，可能會為預(yù)測老年非瓣膜性房顫病人發(fā)生血栓事件提供更為方便可靠且無創(chuàng)傷性的定量指標，為老年非瓣膜性房顫病人給予規(guī)范化的抗凝治療提供有力依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 連續(xù)選擇2015年1月—2016年12月在沈陽醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科和老年病科住院的老年非瓣膜性房顫(NVAF)病人204例，年齡65～83歲。根據(jù)經(jīng)食管超聲心動圖檢測有無左心房附壁血栓分為血栓陽性組與血栓陰性組。納入標準：根據(jù)美國心臟病學(xué)會(ACC)、美國心臟協(xié)會(AHA)與美國心率學(xué)會(HRS)聯(lián)合美國心外科學(xué)會(STS)發(fā)布的《2014年房顫病人管理指南》的診斷標準，入選持續(xù)性房顫和永久性房顫病人；年齡≥65歲。排除標準：接受規(guī)律華法林抗凝治療的房顫者；陣發(fā)性房顫者；器質(zhì)性瓣膜性心臟病者；因急性心肌梗死、體循環(huán)栓塞和缺血性腦卒中住院的病人。老年房顫組204例，男144例，女60例，年齡65～83歲。

1.2 觀察指標

1.2.1 一般資料 記錄病人的年齡、性別、既往疾病史。實驗室檢查包括血常規(guī)，凝血六項，全血生化肝功能、腎功能、血糖、血脂檢查。

1.2.2 血漿BNP、D-二聚體和CRP檢測 所有房顫病人行TEE檢查同時，在空腹狀態(tài)下采集靜脈血標本，采用化學(xué)發(fā)光免疫法測定血漿BNP水平，采用酶聯(lián)免疫法測定CRP濃度，采用熒光免疫法測定D-二聚體濃度。

1.2.3 經(jīng)食管超聲心動圖檢測 所有房顫病人均采用PHILIPS iE33彩色多普勒超聲診斷儀(TEE探頭，頻率3.5～7.0 MHz)行經(jīng)食管超聲心動圖檢查，均排除檢查禁忌證，受檢者被詳細告知TEE檢查風(fēng)險性后自愿簽署知情同意書。檢查前禁食、禁水4～6 h，檢查時以2%鹽酸利多卡因膠漿行咽部局部麻醉，充分麻醉后病人左側(cè)臥位，將探頭從口腔送至咽部，囑病人做吞咽順勢將探頭輕輕送入食管，探頭到達距門齒距離為30～45 cm，顯示完整的左心耳，通過多切面、多個角度可重復(fù)觀察到附著在左心耳壁上邊界清楚的團塊狀回聲；與心腔血液聲阻抗相似的為新鮮血栓(近期新鮮血栓為稍低回聲)，確定是否有左心房附壁血栓形成。

采用PHILIPS iE33彩色多普勒超聲顯像儀，探頭型號：S5-1，頻率 2.5～3.5 MHz。采用經(jīng)胸超聲心動圖檢測左心室長軸切面、左房內(nèi)徑(LAD)及左室射血分數(shù)(LVEF)。超聲心動圖檢查由固定的兩名經(jīng)驗豐富的超聲科醫(yī)生完成。

1.2.4 非瓣膜性房顫病人發(fā)生卒中風(fēng)險的評估方法 采用CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)，危險因素包括充血性心力衰竭；高血壓；年齡65～74歲或>75歲；糖尿病； 腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作病史；血管病變和女性，其中腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作病史和年齡>75歲權(quán)重為2分，其余危險因素權(quán)重為1分，將每例病人的危險因素權(quán)重值相加計算CHA2DS2-VASc評分。充血性心力衰竭定義為臨床癥狀性心力衰竭病史或LVEF<40%，血管病變定義為外周動脈疾病、復(fù)雜主動脈斑塊或心肌梗死病史[5]。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 血栓陽性組充血性心力衰竭病人比例高于血栓陰性組(P=0.02)，CHA2DS2-VASc評分、血漿D-二聚體、BNP水平和LAD均顯著大于血栓陰性組(P<0.05)，左房血栓陽性組LVEF小于血栓陰性組(P=0.04)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

注：eGFR為腎小球濾過率；Scr為肌酐

2.2 兩組Logistic回歸分析 在單因素Logistics回歸分析中，BNP(OR=2.18，P<0.05)、D-二聚體(OR=1.43，P<0.05)、LAD(OR=4.89，P<0.05)、充血性心力衰竭(OR=1.79，P<0.05)和CHA2DS2-VASc評分(OR=3.53，P<0.01)，以上指標與左房附壁血栓形成具有明顯相關(guān)性；將單因素分析中P<0.1的變量引入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示BNP(OR=1.16，95%CI1.05～4.24，P=0.02)和CHA2DS2-VASc評分(OR=2.19，95%CI1.55～6.45，P<0.01)具有統(tǒng)計學(xué)意義。而充血性心力衰竭(OR=2.68，95%CI0.93～5.25，P=0.08)、CRP(OR=1.43，95%CI0.85～3.99，P=0.17)， D-二聚體(OR=1.03，95%CI0.74～7.38，P=0.48)和LAD(OR=4.89，95%CI0.46～5.56，P=0.73)，無統(tǒng)計學(xué)意義。詳見表2。

表2 房顫病人左房附壁血栓的多因素Logistic回歸分析

2.3 房顫病人發(fā)生左房附壁血栓的獨立風(fēng)險因素的診斷價值 ROC曲線顯示：血漿BNP 曲線下面積為0.801(95%CI0.731～0.871，P<0.01)，當約登指數(shù)[r=(靈敏度+特異度)-1]最大時，BNP最佳臨界值為307.5 pg/mL(敏感度：86.4%；特異度：62.5%)。CHA2DS2-VASc評分曲線下面積為0.816(95%CI0.743～0.888，P<0.01)，均具有統(tǒng)計學(xué)意義。詳見表3、圖1。

表3 BNP和CHA2DS2-VASc評分的診斷價值評價

圖1 BNP和CHA2DS2-VASc評分的ROC曲線

3 討 論

房顫是老年人常見的心血管疾病，而且隨著年齡的增加，房顫病人血栓性并發(fā)癥的風(fēng)險也隨之增加，預(yù)后更差，特別是75歲以上的房顫病人相比于65～74歲的房顫病人具有更高的死亡率和不良心血管事件發(fā)生率[6]。研究發(fā)現(xiàn)老年非瓣膜房顫患者中左房附壁血栓陽性組的血漿BNP和D-二聚體水平以及明顯高于附壁血栓陰性組。在單因素分析中，BNP、D-二聚體、LAD和CHA2DS2-VASc評分是左房附壁血栓的危險因素；而在多因素Logistics回歸分析中，BNP和CHA2DS2-VASc評分是左房附壁血栓的風(fēng)險因子。

房顫病人往往伴有內(nèi)皮細胞的損傷、炎癥反應(yīng)，血小板功能以及血流動力學(xué)等多種因素改變。因此當發(fā)生左房附壁血栓時相應(yīng)的生化標志物會發(fā)生相應(yīng)的改變，對比兩組數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)血漿BNP，D-二聚體和左房內(nèi)徑大小具有明顯差異，但CRP雖然血栓陽性組大于血栓陰性組，但無統(tǒng)計學(xué)意義。D-二聚體是反映機體凝血與纖溶狀態(tài)的指標，慢性房顫病人血清D-二聚體水平會高于正常人群，提示可能處于血栓前狀態(tài)或已形成難以辨認的微小血栓[7]。LAD的大小往往跟病人年齡和高血壓等疾病因素有關(guān)，但LAD的增大會增加房顫的發(fā)生率，同時研究發(fā)現(xiàn)房顫病人的LAD明顯大于非房顫病人，而且國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)左房增大是房顫病人發(fā)生左房附壁血栓和血栓栓塞事件的高危因素[8-9]。

BNP是一種神經(jīng)激素，當心臟容量或壓力負荷增加引起心臟室壁張力增加，從而刺激心肌細胞分泌BNP。是常用的評價心力衰竭病人的生化指標，它的升高往往提示左室收縮和舒張功能的下降，而且和心力衰竭的嚴重程度明顯相關(guān)。當房顫發(fā)生時，左房不能有效收縮，從而引起左心室充盈壓增高及左房血流動力學(xué)改變[10]，房顫病人往往伴有血液的高凝狀態(tài)，這些就是非瓣膜性房顫病人發(fā)生左房附壁血栓和BNP升高的病理生理基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)BNP不但是發(fā)生房顫的預(yù)測因子[11]，同時BNP水平對房顫病人并發(fā)腦栓塞具有早期預(yù)測診斷價值[12]，近期有研究發(fā)現(xiàn)BNP水平是血栓事件的風(fēng)險因子[13]，但以上研究是根據(jù)血栓事件進行分組研究，具有一定局限性。Pant等[14]對261例房顫病人的研究雖然BNP水平與左房附壁血栓相關(guān)，但多因素分析顯示BNP對左房內(nèi)自發(fā)回聲增強具有獨立預(yù)測價值，而對左房附壁血栓沒有預(yù)測價值，可能與該項研究中左房血栓陽性組病例數(shù)較少有關(guān)。然而近期的一項臨床研究的結(jié)論[15]與本研究結(jié)果基本一致。

通過對比受試者ROC曲線下面積發(fā)現(xiàn)BNP為0.801，CHA2DS2-VASc評分為0.816，因此BNP水平具有預(yù)測左房附壁血栓的價值，當約登指數(shù)[r= (靈敏度+特異度)-1]最大時，BNP的最佳界值為307.5 pg/mL。本研究發(fā)現(xiàn)BNP水平不但是老年房顫病人發(fā)生左房附壁血栓的風(fēng)險因子，而且可以作為左房附壁血栓客觀和定量的預(yù)測指標，當BNP>307.5 pg/mL時結(jié)合評分系統(tǒng)可以對老年NVAF病人更有效的區(qū)分伴有左房附壁血栓的高危病人，為臨床醫(yī)生對老年NVAF病人的抗凝治療提供有力的依據(jù)。

本研究也有一定局限性，因左房附壁血栓陽性組病人相對較少，可能對研究結(jié)果有一定影響。其次研究中未納入陣發(fā)性房顫病人，因為陣發(fā)性房顫病人房顫發(fā)生的時間難以預(yù)測，而且陣發(fā)性房顫對于BNP水平的影響未知，有待進一步研究。