異煙肼及地塞米松鞘內注射治療對結核性腦膜炎病人腦脊液中炎性因子及IgA、IgG水平的影響

，，

結核性腦膜炎屬于非化膿性炎癥性疾病，多由結核分枝桿菌侵入腦膜所致，可累及腦血管和腦實質，主要臨床表現為視力減退、嘔吐、高熱、頭痛等，其發病率呈上升趨勢，據調查，在神經系統結核中，結核性腦膜炎所占比例高達70%[1]。該病早期癥狀較為隱匿，病情呈進行性發展，能夠增加血管屏障通透性，誘發腦梗死、神經麻痹等疾病，如不能得到及時有效控制，可造成肢體功能障礙甚至死亡，嚴重危及病人生命安全[2]。目前臨床多采用藥物治療結核性腦膜炎，利福平、乙胺丁醇等均是臨床常用藥物，能夠改善臨床癥狀，但作用靶點較為單一，整體治療效果不佳[3]。異煙肼、地塞米松也是臨床治療結核性腦膜炎常用藥物，作為常見抗結核藥物和糖皮質激素類藥物，通過鞘內注射方式，可靶向治療關鍵部位，提高該部位藥物濃度，提高臨床療效[4]。本研究采用異煙肼聯合地塞米松鞘內注射治療結核性腦膜炎病人，以期為此類病人臨床用藥的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年10月—2016年12月我院收治的結核性腦膜炎病人92例作為研究對象，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組46例。觀察組，男29例，女17例；年齡23～68(39.46±10.25)歲；病程1～5(3.68±1.12)年；臨床分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期19例，Ⅲ期15例；臨床癥狀：偏癱14例，肢體麻木23例，高熱18例；格拉斯哥昏迷指數(GCS)評分：4～16(7.96±1.25)分。對照組，男26例，女20例；年齡21～65(39.57±10.23)歲；病程1～6(3.72±1.14)年；臨床分期：Ⅰ期11例，Ⅱ期18例，Ⅲ期17例；臨床癥狀：偏癱16例，肢體麻木25例，高熱19例；GCS評分5～15(7.89±1.31)分。兩組性別、年齡、病程、臨床分期、癥狀、GCS評分等臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①符合結核性腦膜炎診斷標準[5]，并經腦脊液檢查確診；②年齡≥18歲；③符合鞘內注射使用指證：顱內壓升高，藥物治療效果不明顯；腦脊液炎癥控制不佳；腦脊液蛋白含量≥3.0 g/L；④經醫院倫理委員會批準，病人均知情同意。排除標準：①合并嚴重全身感染者；②自身有免疫系統疾病；③合并嚴重心、肝、腎等器質性疾??；④對本研究所使用藥物過敏者；⑤患有視聽、失語、認知等功能障礙；⑥依從性差，無法配合本研究者。

1.3 治療方法 兩組均給予甘露醇降顱壓、營養支持等對癥治療。對照組：給予常規藥物治療。利福平(0.15 g，批準文號：國藥準字H21021905，沈陽紅旗制藥有限公司)每次0.45 g；乙胺丁醇(0.25 g，批準文號：國藥準字H33021602，杭州民生藥業有限公司)每次0.75 g；異煙肼(0.1 g，批準文號：國藥準字H44020699，廣東華南藥業集團有限公司)每次0.3 g。均為1次/日，4周/療程，持續治療2個療程。

觀察組：在對照組基礎上給予異煙肼聯合地塞米松鞘內注射治療。對病人實施腰椎穿刺，成功后測量腦脊液壓力，抽取4～6 mL腦脊液，將50 mg異煙肼、3～5 mg地塞米松與等量氯化鈉溶液混合均勻后，進行鞘內注射置換治療，2～3次/周，4周為1個療程，持續治療2個療程。

1.4 觀察指標 臨床療效：頭痛、嘔吐等臨床癥狀明顯緩解，腦膜刺激征消失，腦脊液壓力、生化指標等檢查接近正常；有效：頭痛、嘔吐等臨床癥狀有所緩解，腦膜刺激征減輕，腦脊液壓力、生化指標等檢查有所好轉；無效：頭痛、嘔吐等臨床癥狀、腦膜刺激征、腦脊液壓力、生化指標等無改善甚至加重。癥狀緩解時間：觀察并統計腦脊液蛋白、頭痛頸強、腦脊液細胞、體溫、腦脊液壓力緩解時間。腦脊液生化指標：分別于治療前后采用自動化分析儀檢測腦脊液細胞計數、氯化物、蛋白含量、葡萄糖水平。炎性因子：分別于治療前后檢測腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)、白介素-6(interleukin -6，IL-6)、C反應蛋白(C reactive protein，CRP)。采集病人腦脊液2 mL，嚴格按照試劑盒說明書，采用酶聯免疫吸附試驗法檢測。IgA、IgG水平：分別于治療前后檢測IgA、IgG水平，采集病人腦脊液2 mL，采用全自動生化分析儀分析，使用速率散射比濁法檢測。不良反應：觀察治療期間是否出現電解質異常、視聽障礙、肢體運動障礙、低顱壓性頭痛等不良反應。

2 結 果

2.1 臨床療效比較 觀察組總有效率為89.13%，顯著高于對照組的71.74%(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

2.2 癥狀緩解時間比較 觀察組腦脊液蛋白、腦脊液細胞、體溫、腦脊液壓力恢復時間以及頭痛頸強消失時間顯著低于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組癥狀恢復時間比較(±s) d

2.3 腦脊液生化指標比較 治療前兩組細胞計數、氯化物、蛋白含量、葡萄糖水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組細胞計數、蛋白含量顯著低于治療前(P<0.05)，且觀察組顯著低于對照組，兩組氯化物、葡萄糖水平顯著高于治療前(P<0.05)，且觀察組顯著高于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組腦脊液生化指標比較(±s)

與本組治療前比較，1)P<0.05

2.4 炎性因子比較 治療前兩組TNF-α、IL-6、CRP水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組TNF-α、IL-6、CRP水平顯著低于治療前(P<0.05)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組炎性因子比較(±s)

與本組治療前比較，1)P<0.05

2.5 IgA、IgG水平比較 治療前兩組IgA、IgG水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組IgA、IgG水平顯著低于治療前(P<0.05)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組IgA、IgG水平比較(±s)

2.6 不良反應比較 觀察組出現視聽障礙2例，肢體運動障礙1例，低顱壓性頭痛1例，不良反應發生率為8.70%；對照組出現電解質異常3例，視聽障礙4例，肢體運動障礙3例，低顱壓性頭痛2例，不良反應發生率為26.09%。兩組不良反應發生率比較差異具有統計學意義(χ2=4.842，P=0.028)。

3 討 論

結核性腦膜炎屬于臨床常見神經系統感染性疾病，大量研究證實，結核性腦膜炎與機體免疫功能降低存在密切聯系[6]。在機體免疫系統中，免疫球蛋白是重要組成部分，其中IgA、IgG主要發揮抗感染作用[7]。在腦脊液中，IgA是主要抗體；IgG分子量最小，可通過血腦屏障，也是腦脊液的主要抗體。結核性腦膜炎以腦膜病變為主，腦細胞與血腦屏障均受到嚴重破壞，導致IgA、IgG水平明顯升高[8]。另有研究表明，結核性腦膜炎與炎癥反應具有密切聯系[9]。結核桿菌可激活巨噬細胞、中性粒細胞、單核等細胞，從而釋放TNF-α等，促進炎癥反應[10]。TNF-α具有多種生物學功能，主要由單核巨噬細胞分泌，可有效調節免疫應答，其可激活免疫系統，產生抗菌、抗病毒作用；其水平過高時可介導炎癥反應[11]。有資料顯示，TNF-α可透過血腦屏障，影響腦中物質運輸，處于高水平時可導致腦組織缺氧，使機體持續高熱[12]。IL-6屬于特異性糖蛋白，主要由淋巴細胞分泌，可啟動炎性級聯反應[13]。結核分枝桿菌通過刺激單核巨噬細胞而釋放IL-6，從而引起發熱等炎癥反應。CRP是急性時相蛋白，機體受到炎癥性刺激時產生，可增強巨噬細胞作用，有效清除病原微生物，提高機體免疫功能。其與機體感染程度聯系密切。有研究發現，中樞神經系統感染后，腦脊液中CRP水平明顯升高[14]。

目前利福平、乙胺丁醇等是治療結核性腦膜炎常用藥物，但整體治療效果不佳。異煙肼是常用抗結核藥物，生物膜穿透性較強，在疾病活躍期或靜止期均能殺傷結核桿菌。但單純使用時需維持較高濃度，對肝腎造成嚴重損害[15]。地塞米松是腎上腺糖皮質激素類藥物，可有效降低細胞膜通透性，減輕腦水腫和中毒癥狀，通過抗炎可防止腦軟化，進而防止蛛網膜下腔梗阻。異煙肼聯合地塞米松鞘內注射治療結核性腦膜炎，可減少異煙肼劑量，通過減少肝臟乙酰化，降低肝毒性，并維持腦脊液中有效濃度[16]。鞘內注射可直接作用于關鍵部位，快速達到殺菌濃度，并發揮抗炎、抗毒作用。治療時應用腦脊液置換術，通過置換適量腦脊液，快速降低顱內壓，改善臨床癥狀。加快腦脊液循環和藥物滲透，從而改善血液環境[17]。此外異煙肼聯合地塞米松可改善毛細血管通透性，對血腦脊液屏障具有保護作用，通過與生理鹽水進行置換，可減少炎性滲出，清除炎性因子，靶向性良好，通過提高局部藥物濃度，從而有效清除結核分枝桿菌，提高治療效果。

有研究表明，采用異煙肼聯合地塞米松鞘內注射治療結核性腦膜炎，可有效改善臨床癥狀，提高治療效果[18]。本研究結果顯示：觀察組腦脊液蛋白、腦脊液細胞、體溫、腦脊液壓力恢復時間、頭痛頸強消失時間及總有效率優于對照組，表明二者聯合能夠提高臨床治療效果。有研究對結核性腦膜炎病人實施異煙肼聯合地塞米松治療，于治療后對病人腦脊液生化指標進行觀察，發現其水平得到明顯改善[19]。本研究結果顯示：觀察組細胞計數、氯化物、蛋白含量、葡萄糖水平優于對照組，提示二者聯合使用可保護血腦脊液屏障。本研究對與結核性腦膜炎相關的炎性因子進行檢測，結果顯示：觀察組TNF-α、IL-6、CRP水平優于對照組，提示異煙肼聯合地塞米松鞘內注射具有良好抗炎作用。有研究表明，使用異煙肼聯合地塞米松鞘內注射治療結核性腦膜炎，可有效改善免疫球蛋白功能[20]。本研究結果顯示：觀察組IgA、IgG水平優于對照組，與上述研究結果相似，提示與二者聯合減輕炎性滲出，抑制炎癥反應有關。本研究進一步對治療后安全性進行觀察，結果顯示：觀察組不良反應發生率低于對照組，提示與二者聯合減少異煙肼全身藥物用量，從而減輕不良反應。

綜上所述，采用異煙肼聯合地塞米松鞘內注射治療結核性腦膜炎，可有效改善臨床癥狀和腦脊液生化指標，降低TNF-α、IL-6、CRP水平和IgA、IgG水平，減少不良反應，提高臨床療效。但由于本研究樣本量較小，隨訪時間較短，有待今后擴大樣本量進行深入研究。