重組組織型纖溶酶原激活劑動脈內接觸性溶栓治療心源性腦栓塞的療效觀察

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心源性腦栓塞發生率高、殘疾率高、致死率高、復發率高，且血管再通率低、出血轉化風險大，常規治療效果差。我院2014年11月—2017年2月采用重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)動脈內接觸性溶栓治療心源性腦栓塞病人20例，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標準：①發病6 h內的前循環腦梗死，12 h內的后循環腦梗死；②存在明顯的神經功能障礙，癥狀持續1 h以上；③美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS) 評分≥8 分；④符合心源性腦栓塞診斷標準：既往病史或心電圖、動態心電圖、心臟彩超證實合并有陣發性或持續性房顫、心臟瓣膜病、心內膜炎、風濕性心臟病、先天性心臟病、心臟黏液瘤、左心室壁瘤、病態竇房結合綜合征或過去4周內有心肌梗死病史、人工瓣膜置換術后等，并排除顱內外動脈粥樣硬化；⑤簽署知情同意書。排除標準：①頭部CT或核磁共振(MRI)顯示顱內出血；②存在溶栓禁忌證；③合并重要臟器功能衰竭。研究組20例，男11例，女9例；年齡34～79(56.35±12.11)歲；單純動脈溶栓病人12例，rt-PA靜脈溶栓后橋接動脈溶栓術病人8例。選取我科同期收治的心源性腦栓塞僅進行rt-PA靜脈溶栓的病人18例作為對照組，男9例，女9例，年齡46～83(53.22±13.35)歲。研究組和對照組一般情況比較差異無統計學意義，具有均衡性，保證了兩組的可比性。詳見表1。

表1 兩組病人一般情況比較

注：1)為采用Fisher精確檢驗；2)為采用獨立樣本t檢驗

1.2 檢查方法 所有病人均急診行頭顱CT平掃排除顱內出血，并完善血常規、生化急診全套、凝血四項、心電圖等檢查。若在4.5 h的rt-PA靜脈溶栓時間窗內者按0.9 mg/kg劑量給予靜脈溶栓，排除禁忌證后送介入室行全腦血管造影術進一步明確血管情況，靜脈溶栓不得延誤動脈溶栓治療。

1.3 圍術期準備 術前向病人家屬告知病情，并詳細告知造影檢查及介入治療的風險及并發癥，簽署知情同意書。所有病例均在局部麻醉下完成，常規術前30 min肌內注射苯巴比妥鈉100 mg，若病人躁動無法配合檢查及治療者，可給予地西泮注射液5～10 mg緩慢靜脈輸注或生理鹽水40 mL+咪達唑侖40 mg持續緩慢靜脈泵入。

1.4 治療方法

1.4.1 靜脈溶栓治療方法 對在rt-PA靜脈溶栓時間窗內即前循環梗死發病4.5 h內、后循環梗死發病12 h內，且符合靜脈溶栓適應證，排除腦出血及溶栓禁忌證后，進行靜脈溶栓。所用的溶栓藥物采用德國勃林格殷格翰醫藥公司生產的注射用阿替普酶(商品名愛通立，規格20 mg及50 mg)，靜脈溶栓的給藥劑量按照0.9 mg/kg計算，給藥的最大劑量為90 mg，用藥方法為將計算出的rt-PA總量的10%緩慢靜脈推注給藥，持續1 min，剩下的90%溶栓藥經微注泵緩慢靜脈泵入，持續時間1 h。

1.4.2 動脈溶栓治療方法 病人取平臥位，2%利多卡因注射液局部麻醉后，采用Seldinger技術穿刺右側股動脈，置入6F或8F動脈鞘。將導引導管(Cordis公司，美國)在導絲導引下置入責任血管。在0.014in微導絲(Boston公司，美國)引導下將微導管(EV3公司，美國)通過血管閉塞處置于閉塞血管遠端。經微導管造影確定遠端血管通暢后，經微導管分別于血管閉塞段遠端、血栓內、近端分次緩慢注射rt-PA，rt-PA與造影劑以2∶3比例抽取，邊注射邊透視觀察血管再通情況及有無造影劑外滲，rt-PA劑量按0.3 mg/kg計算，原則上總量不超過20 mg。

1.5 術后管理 ①術后密切監測病人神經功能變化及意識狀況、呼吸、血壓、心律、瞳孔、體溫、尿量，保護呼吸道通暢；②術后24 h給予抑制血小板聚集藥物(氯吡格雷75 mg/d)及抗凝治療(低分子肝素鈣注射液5 000 U/d，皮下注射；2周后改為華法林片長期口服)；③他汀治療：阿托伐他汀鈣薄衣片每晚20 mg；④嚴格控制血壓在(100～120)/(70～90)mmHg。

1.6 觀察指標 靜脈溶栓病人發病至開始溶栓的時間；各組rt-PA用量；發病至置鞘成功時間及發病至血管再通時間；血管閉塞部位；術后選擇必要影像學技術復查；并發癥的發生率(操作相關性并發癥、高灌注腦病、癥狀性顱內出血、其他臟器出血等)。

1.7 療效評估 按照腦梗死溶栓等級系統(thrombolysis in cerebral infarction，TICI)[1]評估血管再通情況，2b和3級為充分再通，0～2a級為再通不足。記錄并對比病人術前、術后及出院時NIHSS評分，采用改良Rankin評分量表(mRS)評估病人90 d的預后情況，mRS評分≤2分為轉歸良好，所有病例臨床隨訪3個月以上。

1.8 統計學處理 采用SPSS 20.0軟件進行數據分析，率或構成比的比較采用卡方檢驗。本次研究樣本數為38小于40，不滿足卡方檢驗條件，采用Fisher精確檢驗比較率或構成比的差異，兩組間均數的比較采用獨立樣本t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組靜脈溶栓相關指標對比

2.1.1 兩組靜脈溶栓病人發病至開始靜脈溶栓時間對比 研究組靜脈溶栓共8例，發病至開始靜脈溶栓的時間為2.5～6.0(3.29±1.89)h；對照組靜脈溶栓病人發病至開始靜脈溶栓的時間為2.2～4.5(3.82±1.33)h。兩組對比差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

2.1.2 兩組rt-PA靜脈溶栓的使用劑量對比 研究組rt-PA靜脈溶栓的使用劑量為50～64 (55.78±8.37)mg。對照組rt-PA靜脈溶栓的使用劑量為46～70 (54.90±11.21)mg。研究組和對照組rt-PA使用劑量比較差異無統計學意義，保證了兩組的可比性。詳見表2。

表2 兩組發病至開始溶栓時間及rt-PA使用劑量對比(±s)

2.2 研究組發病至置鞘成功時間及發病至血管再通時間比較 研究組發病至置鞘成功時間為3.13～7.82(5.01±2.28)h，發病至血管再通時間為4.14～10.00(5.67±3.22)h。

2.3 研究組血管閉塞部位 研究組共20例，均為顱內大動脈閉塞，其中大腦中動脈閉塞11例，頸內動脈末端閉塞4例，基底動脈閉塞5例。

2.4 研究組血管再通率 研究組行動脈溶栓治療后，18例達到血管再通，血管再通率達90%，其中TICI評分達2b或3級者共16例，達80%。

2.5 兩組近期療效對比 研究組入院時基線NIHSS評分為10～24(19.33±5.61)分，出院時NIHSS評分為0～22(6.77±6.21)分，變化值為(13.27±9.56)分；對照組入院時基線NIHSS評分為為5～25(15.24±7.42)分，出院時NIHSS評分為0～28(9.72±8.57)分，變化值為(6.09±4.23)分。兩組住院期間NIHSS評分改善情況對比研究組明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，說明研究組近期療效優于對照組。

2.6 兩組存活病人遠期臨床預后對比 研究組病人3個月后mRS評分為(1.97±1.68)分，對照組為(3.44±1.99)分，3個月后mRS評分，研究組低于對照組(P<0.05)，研究組遠期臨床預后優于對照組。

2.7 兩組安全性對比 研究組所有病人均未出現穿刺部位血腫、夾層動脈瘤、閉塞、造影劑腎病等介入操作相關性并發癥，兩組均未出現上消化道出血等其他臟器出血。研究組中出現癥狀性顱內出血發生率病人為3例，對照組為2例，研究組中出現高灌注腦病病人2例，對照組2例。隨訪研究組中死亡病人1例，對照組為2例，兩組病人癥狀性顱內出血、高灌注腦病等并發癥的發生率及死亡率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

急性腦卒中是危害人類健康的第一大疾病，也是導致人類致殘、致死的主要病因之一。急性缺血性卒中約占急性腦卒中的80%～85%，而心源性腦栓塞占缺血性卒中的20%左右，因高發病率、高致殘率、高復發率、高死亡率等“四高”特點，近年來成為國內外學者關注的難點及研究的焦點[1]。隨著長時程和有創性心電監測的應用，陸續有學者發現其部分隱源性卒中應歸因于心源性腦栓塞[2-3]。rt-PA是目前唯一公認且被證實的最有效的治療超急性期腦梗死最有效的藥物。心源性腦栓塞病人常在活動中起病，相對于其他類型腦梗死，更容易被及時發現及時送醫，在時間窗內接受rt-PA靜脈溶栓治療的機會更多。但心源性腦栓塞病人栓子常堵塞大腦中動脈、頸內動脈末端及“T”型口、基底動脈、大腦后動脈等顱內大動脈，而rt-PA靜脈溶栓治療在顱內大血管閉塞病人中血管再通率低，僅為10%左右，出血轉化率高，約為10.23%，無法達到滿意的療效[4]。

隨著神經介入技術的迅速發展，2015年MR CLEAN試驗、ESCAPE試驗、EXTEND-IA試驗及SWIFT PRIME試驗等大型隨機對照試驗，陸續證實了血管內介入治療對改善急性腦梗死病人臨床預后的有效性及安全性，也帶來了神經血管內介入治療的“春天”。而動脈內接觸性溶栓治療作為急性缺血性腦卒中的主要治療方法，能夠通過微導絲及微導管作用將血栓搗碎，并將高濃度的溶栓藥物直接注入血栓內部，使溶栓藥物與血栓充分接觸，從而達到有效地開通閉塞血管的作用。

1999年的急性腦栓塞Prolyse溶栓試驗(PROCAT)-Ⅱ顯示，主要終點3個月良好神經功能(mRS評分為0～2分)的發生率動脈溶栓組顯著高于對照組(40%與25%，P<0.05)，再通率也明顯高于對照組[5]。2005年Inoue 等[6]對發病4.5 h內的心源性腦栓塞病人進行了動脈內尿激酶治療的療效比較，研究發現出院時治療組mRS評分良好轉歸者(0～2分)為50.5%，明顯高于對照組的34.1%。2007年的MELT試驗(the middle cerebral artery embolism Local fibrinolytic intervention trial)對比藥物治療與發病6 h內動脈內尿激酶溶栓治療，治療組主要終點3個月良好神經功能預后(mRS評分為0～2分)的發生率較對照組高(49.1%與36.8%，P<0.05)[7]。關于血管再通率方面，Molina等[8]通過試驗證實了動脈溶栓治療心源性腦栓塞，血管再通率更高且更完全。國內多項研究表明動脈溶栓治療具有療效好、見效快和并發癥少等優點，而且對于合并大動脈閉塞的急性腦梗死病人血管再通率明顯高于靜脈溶栓，病人獲益更大[9-11]。動脈接觸性溶栓術治療急性心源性腦栓塞，可以快速開通閉塞血管，搶救缺血腦組織，同時能延長病人治療時間窗，減少癥狀性顱內出血風險，使更多的病人得到有效的治療[12]。

目前尚缺乏針對心源性腦栓塞病人動脈內接觸性溶栓治療的專項研究，本研究通過觀察rt-PA動脈內接觸性溶栓術治療急性心源性腦栓塞的血管再通情況、神經功能恢復情況、臨床預后情況、并發癥等情況，探討該技術的安全性及有效性。本研究結果表明，出院時NIHSS評分、3個月后mRS評分對比，研究組均顯著優于對照組(P<0.05)，提示rt-PA動脈溶栓治療可以顯著改善心源性腦栓塞病人近期神經功能及遠期臨床預后，有良好的有效性。而兩組病人癥狀性顱內出血、高灌注腦病等并發癥的發生率及死亡率比較差異無統計學意義(P>0.05)，未發生操作相關及其他臟器出血等并發癥，安全性好。且動脈內接觸性溶栓治療較動脈內支架取栓術、Solumbra技術、ADAPT技術等血管內治療方法費用明顯減少，對于非醫保、經濟困難的病人不失為一種安全有效的治療方式。