進展期膽囊癌13a組淋巴結轉移高危因素及預后分析

楊杰 周鴻鯤* 李曉歡

膽囊癌（GBC）是肝膽系統常見的惡性腫瘤，我國膽囊癌發病率占同期膽道疾病的0.4%～3.8%，位列消化道腫瘤發病率第6位，5年總生存率僅5%［1］。膽囊癌發病早期常無特異性癥狀，診斷困難，且惡性程度高，發現時常已是中晚期。進展期膽囊癌定義為腫瘤侵及膽囊壁肌層（T2）以外及更遠處轉移，淋巴結轉移率達62.5%～73.0%［2］，13a組淋巴結是膽囊癌第一站和第二站淋巴結的分界點，對該組淋巴結轉移特征、危險因素、預測及評估，目前國內相關報道較少，本文探討進展期膽囊癌13a組淋巴結轉移及預后的不良影響因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2007年6月至2017年7月本院83例進展期膽囊癌的臨床資料，男24例，女59例，男女比例1∶2.46，年齡32～83歲，中位年齡73.5歲。膽囊癌根治術58例，膽囊癌擴大根治術20例，姑息性手術5例，Ⅱ期18例，Ⅲ期49例，Ⅳ期16例。納入標準：（1）病理檢查明確證實為腫瘤侵及膽囊壁肌層（T2）以外及更遠處轉移。（2）未合并嚴重心肺腎功能不全。（3）隨訪資料完整。（4）16組（腹主動脈旁）淋巴結快速冷凍病理切片鏡檢結果為陰性。排除標準：（1）資料不完善的患者。（2）未行手術治療。（3）非原發性膽囊癌患者。其中限期治療69例，術中發現意外膽囊癌14例。

1.2 手術方法 氣管插管全身麻醉，根據臨床分期，侵犯范圍，術中快速冷凍病理檢查結果，行肝臟切除（肝楔形切除、肝S4b+5S切除，右半肝或右三肝切除），淋巴結清掃，肝外膽管處理，聯合臟器切除及血管重建等。

1.3 觀察指標 收集患者可能與13a組淋巴結轉移相關臨床資料進行危險因素分析，包括：性別，年齡，遠處轉移，病理類型，脈管侵犯，神經浸潤，T分期（依據美國癌癥聯合委員會（AJCC）膽囊癌TNM分期標準2010年第7版），肝臟侵犯，分化程度等9項相關因素情況進行了解。

1.4 隨訪情況 采用門診復查，電話，書信等隨訪方式，總生存率（OS）為病理檢查明確至因腫瘤死亡的總時間，截止2017年7月底隨訪79例，失訪4例，失訪率4.8%。

1.5 統計學方法 采用SPSS18.0統計軟件。正態分布的連續變量資料采用（±s）表示，分類變量資料用χ2檢驗。單因素分析中，多分類變量差異有統計學意義時，將其轉化為適當的二分類變量；有統計學意義的變量進行二元Logistics回歸分析。總生存率的統計及生存曲線的比較采用Kaplan-Meier法，生存率比較采用log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 13a組淋巴結轉移率及轉移特征 83例進展期膽囊癌病例明確淋巴結轉移52例（62.7%），13a組淋巴結轉移14例。轉移至肝十二指腸韌帶淋巴結33例（39.8%），肝總動脈旁淋巴結5例（6.0%），胰頭周圍淋巴結14例（16.9%），腹主動脈旁淋巴結2例（2.4%）。其中單一肝十二指腸韌帶淋巴結轉移16例，多處淋巴結轉移17例，肝十二指腸韌帶→胰頭周圍淋巴結10例，肝十二指腸韌帶→胰頭周圍→腹主動脈旁淋巴結2例，肝十二指腸韌帶→肝總動脈旁淋巴結4例，肝十二指腸韌帶→肝總動脈旁→胰頭周圍淋巴結1例，跳躍式淋巴結轉移1例，見于胰周淋巴結。

2.2 13a組淋巴結轉移危險因素 單因素分析顯示：神經浸潤、遠處轉移、T分期3個因素間差異有統計學意義（P＜0.05），是13a組淋巴結轉移的相關危險因素。將具有統計學意義的淋巴結轉移危險因素建立Logistics模型，顯示T分期（P＜0.01，OR=19.388，95%CI：3.832～98.103）是獨立危險因素。見表1、2。

表1 13a組淋巴結轉移的單因素分析

表2 13a組淋巴結轉移的多因素分析

2.3 預后分析 83例進展期膽囊癌術后總生存時間1.2～63.2個月，中位生存時間16.5個月，12例長期生存，4例失訪，1、3、5年生存率73.4%，20.0%，8.1%。Kaplan-Meier法預后分析顯示：13a淋巴結轉移組1、3、5年生存率42.9%，7.1%，0%，N1淋巴結轉移組1、3、5年生存率76.1%，12.6%，0%，無淋巴結轉移組1、3、5年生存率83.9%，34.6%，12.4%，差異有統計學意義（χ2=16.293，P＜0.01）。見圖 1、2。

圖1 83例膽囊癌預后分析

圖2 淋巴結轉移對膽囊癌預后影響

3 討論

膽囊癌是一種侵襲性的惡性腫瘤，盡管現代診斷方法的發展，但大多數患者在治療時已處于晚期，據報道僅有25%的患者接受外科治療［3］。手術是治療膽囊癌的唯一方法，已被證明行根治術后獲長期生存是可能的［4］，術后生存率與腫瘤的TNM分期，淋巴結轉移，手術類型等密切相關［5］。

膽囊癌的轉移途徑包括淋巴轉移、血行轉移、神經轉移、浸潤轉移、膽道內轉移等。淋巴結轉移是GBC最常見的進展形式，是影響手術方式選擇和術后患者預后的重要因素。根據中華醫學會膽囊癌指南（2015 版）指出，16組淋巴結陽性提示遠處轉移，不建議行手術治療，13a組（胰頭后上方）淋巴結作為膽囊癌N1、N2站淋巴結的分界點，以術中活檢為依據，選擇行肝十二指腸韌帶淋巴結（8組，12組）清掃術或擴大淋巴結（8組，9組，12組，13組）清掃術，對膽囊癌淋巴結清掃的順序及范圍有重要意義。

通過注射碳離子懸液，Uesaka等［6］提出三條淋巴通路：第一條從肝十二指腸韌帶右側降至胰頭后方，最終至腹主動脈旁淋巴結，第二條途徑通過肝十二指腸韌帶向左穿過經肝總動脈旁淋巴結到達腹腔淋巴結；第三條途徑肝十二指腸韌帶肝門部淋巴結的引流。本資料，淋巴結轉移52例，轉移率62.7%，文獻報道為62.5%～73.0%。有學者對膽囊癌患者的尸體進行了解剖后發現膽囊癌患者的肝十二指腸韌帶淋巴結轉移率最高可達43.2%，胰腺周圍淋巴結轉移率可達24.3%，而肝動脈周圍淋巴結的轉移率為13.5%。本資料十二指腸韌帶淋巴結轉移33例（39.8%），肝總動脈旁淋巴結轉移5例（6.0%），胰頭周圍淋巴結轉移14例（16.9%），腹主動脈旁淋巴結轉移2例（2.4%）。通過肝十二指腸韌帶右側途徑轉移12例（70.6%），為主要途徑，術中應強調肝十二指腸韌帶“骨骼化”，積極行13a組淋巴結取樣活檢，明確淋巴結轉移范圍。

有報道稱腫瘤部位和T分期是膽囊癌淋巴結轉移的危險因素［7］，本研究通過對選取的臨床病理因素分析，神經浸潤、遠處轉移、T分期與13a組淋巴結轉移密切相關，多因素分析顯示T分期是獨立危險因素，可能是由于膽囊及其周圍淋巴結是GBC轉移的起始部位，原發腫瘤的浸潤深度對淋巴結受累的幾率有較大影響。因此術前或術中對腫瘤侵襲深度的準確估計，有助于選擇合適的手術方法進行淋巴結清掃。

進展期膽囊癌發展迅速，預后差，donohue等報道進展期膽囊癌的5年生存率為6.96%［8］。本資料中1、3、5年生存率為73.4%，20.0%，8.1%。膽囊癌有較高的區域淋巴結轉移傾向，淋巴結陽性的患者在手術后常表現為預后不理想，文獻報道PN1、PN2和遠處淋巴結轉移的5年生存率分別為19.2%、10.0%和0%［9］。本資料中13a組淋巴結轉移組1、3、5年生存率42.9%，7.1%，0%，低于N1淋巴結轉移組與無淋巴結轉移組，差異有統計學意義，可見在行擴大清掃后13a組轉移患者的生存期仍有所下降，與Ito等研究相一致［10］。在Regimbeau M等［11］報道中，包括此類N2站淋巴結轉移的患者行根治術后對改善預后有一定價值。作者建議依據分期及術中淋巴結的病理檢查結果選擇進行徹底的區域淋巴結清掃。

綜上所述，T分期影響進展期膽囊癌13a組淋巴結轉移。13a組淋巴結轉移的進展期膽囊癌生存期明顯下降，但行根治手術仍能改善預后。希望通過本次研究給予進展期膽囊癌的淋巴結轉移的評估及手術決策依據。隨著更多的隨機對照研究的開展，能更規范的指導膽囊癌的治療。