腎功能受損對細菌性血流感染患者降鈣素原的影響

張瀟菡, 劉 靜, 徐炳欣, 林 煒, 楊亞娟, 趙 亮

(許昌市中心醫院 1. 藥學部; 2. 感染管理辦公室; 3. 外科重癥監護室, 河南 許昌 461000)

降鈣素原(procalcitonin，PCT)是近年來臨床細菌感染性疾病常用的標志物之一。因其與細菌感染特別是膿毒癥的相關性良好，被推薦用于細菌感染性疾病的診斷、分層、治療監測和預后評估[1]。由美國重癥醫學會、歐洲危重癥醫學會撰寫的《拯救膿毒癥運動：膿毒癥與感染性休克治療國際指南(2016)》中推薦檢測PCT水平，以縮短膿毒癥患者抗菌藥物治療療程。然而，隨著PCT在臨床的廣泛應用，人們發現許多患者存在PCT假陽性的情況。現有研究[2]表明，細胞的任何損傷，不論是直接組織損傷還是缺血再灌注損傷，都會出現由損傷相關分子模式誘導的PCT升高。某些情況下，非細菌因素也能誘導PCT增高[1]，如外科手術和創傷、器官移植、腎功能不全、重癥胰腺炎、腫瘤晚期及罕見的副腫瘤病例等。

筆者在臨床實際工作中也發現患者PCT檢測值與同期腎功能情況有著一定的關聯。近年來國外研究[3]顯示，隨著腎功能的惡化，患者血清PCT水平呈現上升趨勢。但國內文獻報道中的主要研究對象為非特定感染部位的患者，混雜因素較多。本研究通過回顧性分析細菌血流感染患者的PCT與腎功能水平，探討腎功能對于血清PCT的影響，為臨床醫生制定更加科學合理的抗感染治療方案提供幫助。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性收集某院2014年5月—2017年11月雙份血培養結果陽性病例788例，通過查詢電子病歷及實驗室信息系統篩選出187例符合要求病例。入組標準：(1)疑似血流感染后立即行血培養標本采集(雙側雙瓶)，其中至少兩瓶血培養結果為陽性，且為同一病原體，并且在抽取血培養前后12 h內留取樣本行PCT檢測。參考美國疾病控制與預防中心(CDC)醫院感染診斷標準中血流感染診斷標準：以臨床診斷或治療為目的，通過微生物培養或非培養方法，從取出的動脈或靜脈血中鑒定出病原體[4]。(2)PCT>0.05 ng/mL。排除標準：(1)血培養結果為真菌的病例。(2)年齡≤2歲的兒童。(3)合并影響PCT水平的非感染性疾病，如外科手術和嚴重創傷、器官移植、腫瘤、血液系統疾病、自身免疫性疾病、急性胰腺炎等。

1.2 研究方法 將患者的性別、年齡、體重、血肌酐、初次PCT結果、感染嚴重程度、臨床診斷等信息錄入Excel 2007表內進行整理。參考美國重癥醫學會Sepsis 3.0標準，依據qSOFA/SOFA評分將患者的感染嚴重程度分為非膿毒癥、膿毒癥、感染性休克[5]。參考《診斷學》(第八版)[6]，依據患者年齡、體重和血肌酐計算內生肌酐清除率(endogenous creatinine clearance rate, Ccr)，Ccr>70 mL/min為腎功能正常，Ccr≤70 mL/min為腎功能損害，Ccr<30 mL/min為腎功能重度損害。采用Roche PCT電化學方法測定PCT，儀器為Roche cobas e601全自動電化學發光免疫檢測儀。采用Roche cobas c702 全自動生化分析儀測定血肌酐。

本研究所屬課題的另一研究[7]表明，革蘭陰性(G-)菌血流感染與革蘭陽性(G+)菌血流感染早期PCT水平存在統計學差異，為避免病原菌不同對本研究結果造成影響，先依據血培養病原菌革蘭染色結果將187例患者分為G+菌和G-菌兩組，再依據計算所得的Ccr將G+菌組和G-菌組分為：G+菌腎功能正常組23例，G+菌腎功能受損組27例(含G+菌腎功能重度受損組11例)；G-菌腎功能正常組63例，G-菌腎功能受損組74例(含G-菌腎功能重度受損組23例)。因G+菌腎功能重度受損組樣本量過少，僅11例，未比較G+菌腎功能正常組和腎功能重度受損組的PCT水平。研究最終分別比較G+菌腎功能正常組與腎功能受損組的PCT水平，G-菌腎功能正常組與腎功能受損組、G-菌腎功能正常組與腎功能重度受損組的PCT水平。

1.3 統計學方法 應用SPSS 17.0軟件對數據進行統計學分析。計數資料采用χ2檢驗；計量資料先進行正態性檢驗，符合正態分布的數據，以均數±標準差表示，采用t檢驗；不符合正態分布的采用中位數及四分位間距表示集中和離散趨勢，采用非參數秩和檢驗。采用受試者工作曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)評估腎功能對PCT的影響。P≤0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 基本資料 G+菌、G-菌腎功能正常組與腎功能受損組患者的性別構成、年齡比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)；G+菌腎功能受損組中，重度受損組患者11例。G-菌腎功能受損組中，重度受損組患者23例，其中男性12例，女性11例，年齡[68(53.00～72.00)]歲；G-菌腎功能正常組與重度受損組患者的性別構成、年齡比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1G+菌、G-菌腎功能正常組與受損組患者基本資料的比較

Table1Comparison in basic information of patients between G+/NRF group and G+/IRF group, as well as G-/NRF group and G-/IRF group

基本信息G+菌腎功能正常組(n=23)腎功能受損組(n=27)χ2/ZPG-菌腎功能正常組(n=63)腎功能受損組(n=74)χ2/ZP性別0.650.420.230.63 男12114044 女11162330年齡(歲)66(39.00～61.00)72(3.00～61.00)-0.530.6059(53.00～65.00)64(53.00～68.00)-1.870.06

2.2 感染嚴重程度比較 G+菌、G-菌腎功能正常組與腎功能受損組患者的感染嚴重程度構成比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。23例G-菌腎功能重度受損組患者中感染性休克2例，膿毒癥5例，非膿毒癥16例，G-菌腎功能正常組與腎功能嚴重受損組患者感染嚴重程度構成比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2G+菌、G-菌腎功能正常組與受損組患者感染嚴重程度比較(例)

Table2Comparison in severity of infection in patients between G+/NRF group and G+/IRF group, as well as G-/NRF group and G-/IRF group (No. of cases)

組別非膿毒癥膿毒癥感染性休克PG+菌0.10? 腎功能正常組(n=23)2030 腎功能受損組(n=27)1791G-菌0.53? 腎功能正常組(n=63)49104 腎功能受損組(n=74)59205

*：采用Fisher確切概率法

2.3 PCT水平比較 G+菌、G-菌腎功能正常組與腎功能受損組患者PCT水平比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)；23例G-菌腎功能重度受損組患者的PCT水平為[18.23(8.55～49.72)]ng/mL，G-菌腎功能正常組患者PCT水平低于重度受損組患者，差異有統計學意義(P<0.001)。見表3。

表3G+菌、G-菌腎功能正常組與受損組患者血清PCT水平比較

Table3Comparison in serum PCT levels in patients between G+/NRF group and G+/IRF group, as well as G-/NRF group and G-/IRF group

組別PCT(ng/mL)ZPG+菌-1.900.06 腎功能正常組(n=23)0.27(0.14～1.60) 腎功能受損組(n=27)0.62(0.32～3.64)G-菌-1.810.07 腎功能正常組(n=63)2.63(0.58～9.28) 腎功能受損組(n=74)4.44(1.56～15.91)

2.4 腎功能對PCT水平的影響 依據G-菌腎功能正常組與重度受損組患者PCT水平，取中位數4.26 ng/mL為折點，將上述兩組患者的Ccr分為兩部分(PCT水平>4.26 ng/mL和PCT水平≤4.26 ng/mL)繪制ROC曲線，曲線下面積(AUC)為0.664(P=0.009)。通過ROC曲線得出約登指數0.37，表明以Ccr作為71.81 mL/min臨界值時，患者PCT水平受到腎功能重度損傷影響的陽性預測值靈敏度為86.0%，特異度為51.2%。見圖1。

圖1Ccr評估患者腎功能損傷造成PCT水平變化的ROC曲線

Figure1ROC curve of Ccr for evaluating changing in PCT level due to renal impairment in patients

3 討論

PCT是無激素活性的降鈣素的前體物質，是由116個氨基酸組成的糖蛋白，結構上包括降鈣蛋白、降鈣素和N端殘基片段[8]。生理情況下，甲狀旁腺C細胞可產生極少量的 PCT，健康人群的血清中幾乎測量不到(<0.1 ng/mL)[9]，在系統性全身炎性反應尤其是細菌感染的炎癥狀態下，肝庫普弗細胞和單核細胞、肺及腸道組織的淋巴細胞及內分泌細胞，由內毒素、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及白介素-6(IL-6)等誘導、合成、分泌大量的PCT，導致血清PCT水平顯著升高，且隨著炎癥的進展和控制而持續高水平或逐漸下降[10]，并且與患者的預后相關[11-12]。有研究[13]顯示，PCT在全身細菌感染后4 h即可檢測到，6 h后急劇上升，并在6～24 h維持該水平，不會降解為降鈣素，不受體內激素水平的影響，穩定性好，體內半衰期為25～30 h。其相較于傳統的炎癥指標，有著較好的診斷特異度，可用于鑒別診斷嚴重的全身性或細菌性感染[11，14]。

本研究結果表明，對于血流感染患者，不論病原菌是G-菌或G+菌，其PCT水平與腎功能總體水平無相關性，該結論與Meisner[15]等的研究結果相一致。患者的腎功能狀態對細菌性血流感染患者的PCT水平無顯著影響，可能影響因素是：在健康人群中，大約1/3的PCT是通過腎臟排泄的，有嚴重腎功能障礙的患者可有 PCT 基礎水平升高，但是無PCT蓄積[16]，Meisner等[15]的研究表明，腎對PCT的清除不是影響 PCT血漿質量濃度的決定因素，腎功能正常患者尿中PCT清除總量只占血清PCT的7.8%，而當腎小球濾過率下降至30 mL/min以下時，腎仍可清除3%的血清PCT。因此，腎功能的下降并不會導致血清PCT升高。

然而本研究對腎功能損傷分組后進一步分析發現，病原菌為G-菌的血流感染，腎功能重度受損組患者(Ccr≤30 mL/min)PCT水平較腎功能正常組(Ccr>70 mL/min)升高。可能與腎功能受損時患者PCT“血漿半衰期”延長及其微炎癥狀態有關。因為 PCT的分子量較低，大約為13 kDa，所以腎功能的正常狀態有利于PCT從血漿中清除，而腎功能的嚴重損傷會影響血漿中PCT的清除速率和濃度。如果將重度腎功能不全患者的PCT臨床觀察清除率與腎功能正常的患者比較，無尿患者的血漿清除率的中位數大約延長1/3，腎功能正常患者PCT的50%血漿清除率的中位數大約為30 h(最低四分位數為：22～25 h)，腎功能重度損傷患者大約在40 h(最低四分位數26～36 h)[15]。顏瑤等[17]在2016年的一項研究中發現，PCT用于診斷膿毒癥的準確性雖然在非腎損傷及腎損傷各組中差異無統計學意義，但各組中的截點值差異存在統計學意義(非急性腎損傷0.59 ng/mL，風險期1.01 ng/mL，損傷期3.44 ng/mL，衰竭期4.17 ng/mL，P<0.01) ，在非膿毒癥和膿毒癥患者中，PCT與Scr呈正相關，而PCT與eGFR呈負相關。這些結果表明，PCT的清除路徑涉及腎，因此與腎功能相關。除此之外，也有研究[18]表明隨著腎功能的下降，患者的微炎癥狀態會導致其外周血單核細胞產生PCT增多，而在腎衰竭患者中由于微炎癥反應較其他患者更為明顯，因而單核細胞產生更多的PCT，導致腎衰竭患者血清PCT水平高于其他患者。

本研究還發現，對于G-菌腎功能重度損傷的血流感染患者，隨著內生肌酐清除率的降低，PCT水平升高，當Ccr為71.81 mL/min時，患者PCT水平受到腎功能重度損傷影響的陽性預測值敏感性為86.0%，特異性為51.2%。

對于入院診斷有細菌感染的患者，醫生通過PCT水平判斷其感染嚴重程度的治療過程中，可通過動態監測PCT水平的變化趨勢判斷病情進展情況 。本課題另一研究[7]表明：PCT對G-菌和G+菌所致細菌性血流感染有一定的鑒別作用；在PCT>1.81 ng/mL時，G-菌血流感染可能性較G+菌大。結合本研究的結論，在依據PCT水平判斷患者感染可能病原體及感染嚴重程度時，需要考慮腎功能是否對PCT產生了影響，特別是Ccr<71.81 mL/min的患者，既有膿毒癥、嚴重膿毒癥或膿毒性休克、G-菌血流感染的可能，也不能排除腎功能受損(重度損傷)致PCT水平異常升高的可能；另外制定治療方案時需要密切關注并評估患者的腎功能，應注意避免腎毒性藥物如造影劑、腎血管收縮藥物的應用及避免腎缺血和血容量減少，嚴密監測患者是否發生了急性腎損傷，及時開始腎替代治療。因腎功能受損患者發生感染時，可引起感染性休克及多器官功能障礙綜合征，極易導致腎小球濾過率下降而發生急性腎損傷(AKI)，病死率極高[19]。

目前，PCT診斷膿毒癥的界值水平為>0.5 ng/mL，那么對于嚴重腎功能不全患者，《降鈣素原(PCT)急診臨床應用的專家共識》[1]建議，推薦使用在(0.5～1.5)ng /mL作為膿毒癥診斷界值，亦需要在今后的研究中進一步明確。