TFE 3相關性腫瘤的研究進展

陳娟，馮俊明

重慶市璧山區人民醫院病理科，重慶402760 0

轉錄因子 E3（transcription factor E3，TFE3）是小眼畸形相關轉錄因子（microphthalmia-associated transcription factor，MITF）家族成員之一，位于Xp11.2位點，長度為14.78 kb，具有螺旋-環-螺旋-亮氨酸的特殊結構，其編碼的TFE3蛋白與轉錄調節因子相互作用，參與黑色素細胞及破骨細胞的分化，調控細胞的增殖與生長，并在DNA依賴型轉錄調控及蛋白質翻譯時轉運RNA氨基化等方面具有不可替代的作用[1-3]。人體正常細胞不表達或弱表達TFE3蛋白，當TFE3基因發生易位并形成融合基因時，促使TFE3蛋白過表達，干擾細胞轉錄調控，從而導致腫瘤的形成[4-5]。TFE3基因易位融合形成的腫瘤稱為TFE3相關性腫瘤，目前國內外對此類腫瘤的報道相對少見，主要見于以下幾種疾病：①腺泡狀軟組織肉瘤（alveolar soft part sarcoma，ASPS）；②Xp11.2易位/TFE3基因融合相關性腎細胞癌；③伴TFE3基因融合的上皮樣血管內皮瘤（epithelioid hemangioendothelioma，EH）；④伴 TFE3基因融合的血管周上皮樣細胞腫瘤（perivascular epithelioid cell tumor，PEComa）。本文就TFE3相關性腫瘤的臨床特征、組織形態學特征、免疫表型、分子遺傳學改變及鑒別診斷作一綜述。

1 ASPS

目前，關于ASPS的組織起源尚存在分歧。研究顯示，ASPS伴有肌源性分化，可能為橫紋肌來源[5-7]。臨床上，ASPS多見于年輕人及女性，發病年齡為15～35歲，兒童發病較少。ASPS的發病部位主要是四肢深部及眼眶周軟組織，也有發生于肺靜脈、胃、腎門、子宮及后腹膜的個案報道[8-12]。ASPS生長緩慢，但較早發生血行轉移，轉移部位以肺、腦、骨常見。大體觀：腫瘤常呈圓形、橢圓形結節狀，切面呈灰白或灰紅色，常伴有出血、壞死及囊性變。組織形態學：腫瘤細胞呈圓形或多邊形，排列成腺泡樣結構，其間富含血竇，細胞質豐富，含嗜酸性顆粒，過碘酸雪夫染色（periodic acidschiff stain，PAS）可見特征性的桿狀或棒狀結晶物。少見病例以實性巢狀結構為主，腺泡狀結構偶見或不見。免疫組化特征：細胞核彌漫性強陽性表達TFE3，還可表達CD147、APC蛋白，肌源性標志物肌原調節蛋白（myoD1）、肌細胞生成蛋白（myogenin）（細胞質表達）以及神經內分泌標志物[如嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CGA）、神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）等]。

1995年，Amarti等[13]首次發現ASPS存在17q25結構異常。后續研究證實ASPS存在特異性的染色體易位，即t（X；17）（p11.2；q25），導致Xp11.2位點上的TFE3基因易位到17q25位點上，形成融合基因ASPL-TFE3[14]。這種染色體易位與ASPL-TFE3基因融合性腎細胞癌不同，前者屬于非平衡性易位，伴有Xp11.2附近染色體的獲得或缺失，同時伴有17q25遠側段染色體的缺失[7]。ASPL-TFE3基因融合可能伴有腫瘤抑制基因的丟失或功能障礙，從而促使腫瘤形成。ASPL-TFE3融合基因的發現為ASPS的診斷提供了精確的分子檢測指標。

ASPS與腺泡狀橫紋肌肉瘤、轉移性TFE3基因融合性腎細胞癌及副神經節瘤在形態學上具有一定的重疊，因此在實際工作中鑒別這3種疾病是非常有必要的。①腺泡狀橫紋肌肉瘤：年長兒童常發，無性別差異，好發部位為頭頸部、脊柱旁和鼻旁竇，形態學以原始的小圓細胞為主，可見腺泡狀結構，仔細尋找細胞質嗜酸、核偏位的橫紋肌母細胞有助于診斷。免疫組化染色見腫瘤細胞表達myoD1、myogenin、肌紅蛋白（myoglobin）及結蛋白（desmin），不表達TFE3。腺泡狀橫紋肌肉瘤常伴有FKHR基因的融合。②轉移性TFE3基因融合性腎細胞癌：除了特征性表達TFE3外，還特征性表達腎小管上皮細胞標志物（如CD10、PAX-8）及腎細胞癌標志物。③副神經節瘤：包括腎上腺嗜鉻細胞瘤和腎上腺外的副神經節瘤，與副交感神經走行密切相關，可發生于任何年齡，兒童少見。組織形態上，具有嗜酸性寬大細胞質的腫瘤細胞形成器官樣及腺泡樣結構，間質富含纖維血管。免疫組化染色見腫瘤細胞表達CgA、突觸素（synapsin，Syn）、NSE、CD56，支持細胞表達S-100。

2 Xp11.2易位/TFE3基因融合相關性腎細胞癌

1991年Tomlinson等[15]首次報道了1例發生于17個月幼兒腎臟的Xp11.2易位腎細胞癌。隨著對Xp11.2易位腎細胞癌的深入研究，目前臨床上對其認識更加深入。2016年世界衛生組織（World Health Organization，WHO）新分類將該腫瘤歸入MITF家族易位相關性腎細胞癌[16]。該腫瘤因Xp11.2平衡易位發生TFE3基因融合，導致TFE3蛋白在腫瘤中異常過表達。促使TFE3基因發生易位的機制十分復雜，有研究者認為與磷脂酰肌醇-3-羥 激 酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）/雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，MTOR）信號通路中P70S6K的異常激活相關[17]。目前的研究結果顯示，與TFE3發生融合的基因至少有8種，明確位點的基因有5種，分別是PRCC-TFE3融合基因t（X；1）（p11.2；q21）、ASPLTFE3融合基因t（X；17）（p11.2；q25）、CLTC-TFE3融合基因t（X；17）（p11.2；q23）、PSF-TFE3融合基因t（X；1）（p11.2；p34）以及NONO-TFE3融合基因inv（X）（p11.2；q12），其中以ASPL-TFE3及PRCC-TFE3基因融合最常見[5,18]。

TFE3基因融合相關性腎細胞癌常見于兒童、青少年，占兒童腎臟腫瘤的33%，女性發病多見（男女比例約為1∶4）。臨床多表現為血尿、腹痛、腰痛，或可觸及腹部包塊。腫瘤大體上表現為界限清楚的腫塊，切面呈棕褐色，局灶可見出血、壞死及鈣化，可有假包膜[3]。組織形態學上，腫瘤細胞透明形成乳頭狀結構，常伴有由嗜酸性顆粒胞質的腫瘤細胞組成的巢狀結構。其中ASPL-TFE3基因融合性腎細胞癌的腫瘤細胞的細胞質豐富，可見大量透明變形的結節及砂粒體，而PRCC-TFE3基因融合性腎細胞癌的腫瘤細胞的細胞質較少，砂粒體及透明變性少見，多為實性巢狀結構，免疫組化顯示TFE3于細胞核中呈強陽性表達。Gaillot-Durand等[19]認為在低倍鏡下，﹥80%的腫瘤細胞的細胞核TFE3呈強陽性表達具有診斷意義。TFE3基因融合相關性腎細胞癌中還可以表達CD10、P504S及RCC，局灶表達EMA及AE1/AE3。研究表明，組織蛋白酶K（cathepsin K，Cath-K）可在60%的TFE3相關性腎細胞癌中表達，Cath-K可被認為是其特異的標志物，TFE3聯合Cath-K檢測可提高TFE3相關性腎細胞癌的診斷準確率[20]。當TFE3免疫組化表達強度及細胞量不足以診斷TFE3相關性腎細胞癌時，熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH）檢測有無TFE3基因融合或分離更具有診斷意義。

鑒別診斷：①遺傳性平滑肌瘤-腎細胞癌綜合征相關性腎細胞癌，常染色體顯性遺傳病，見于年輕人，無性別差異，以嗜酸性乳頭狀結構為主，特征性表達2SC，伴FH表達缺失，不表達TFE3；②透明細胞性腎細胞癌，常發生于成年人，腫瘤細胞透明、嗜酸性，呈巢狀、腺泡狀排列，表達CA9、PAX-8、CD10、RCC，不表達TFE3；③乳頭狀腎細胞癌，老年人多發，男性多見，腫瘤細胞的細胞質嗜酸性或嗜堿性，構成管狀、乳頭狀結構，乳頭有纖維血管軸心，腫瘤細胞表達P504S、CK7、CD10、RCC，不表達TFE3。

3 伴TFE3基因融合的EH

EH最早被Dail和Liebow[21]報道于肺部，最初被認為是一種中間性腫瘤，但因其具有較高的復發率及轉移率，2013年版WHO軟組織腫瘤分類將其歸入血管源性惡性腫瘤。EH可發生于任何年齡，無性別差異，好發于四肢淺表及深部軟組織，也可見于肝、骨、口腔黏膜及腦，t（1；3）（p36.3；q23-25）染色體易位存在于90%的病例中，形成特異性融合基因WWTR1-CAMTA1。Antonescu等[22]對35例EH患者進行基因檢測，結果發現，2例患者無WWTR1-CAMTA1基因融合，而出現了新的融合基因YAP1-TFE3，即Xp11.2位點上的TFE3基因與11q13位點上的YAP1基因融合。隨后也有TFE3陽性的EH的個案報道[23]。伴TFE3基因融合的EH具有獨特的臨床表現、組織形態學特征及分子免疫表型。

伴TFE3基因融合的EH主要發生于年輕人，患者的平均年齡為28歲，無性別差異。腫瘤大體觀：邊界不清，切面呈灰白或灰紅色，質地中等。組織形態學上，除具有WWTR1-CAMTA1基因融合性EH的形態學特征（富含黏液的背景中可見空泡狀、印戒樣、脂肪樣的腫瘤細胞）外，伴TFE3基因融合的EH常常與血管關系密切，腫瘤細胞上皮樣、細胞質豐富、嗜酸性，呈腺泡狀、實性巢狀，從血管腔內向周圍軟組織呈浸潤性生長，可有或無黏液背景。免疫表型：特征性表達TFE3蛋白，腫瘤細胞還表達CD31、CD34、ERG、FLI-1等血管內皮細胞標志物，局灶表達上皮細胞標志物CK及EMA。分子遺傳學改變：FISH技術可檢測到特異性的TFE3融合基因。

鑒別診斷：①上皮樣血管肉瘤，中老年人常發，男性多見，好發部位依次為四肢深部軟組織、軀干、頭頸部、腹膜后，部分病例發生于實質臟器。組織形態學上，腫瘤細胞上皮樣、多形性、異型性明顯，核分裂多見，常伴有壞死[24]。免疫組化染色見腫瘤細胞表達血管源性標志物CD31、CD34、ERG、FLI-1，不表達TFE3。②ASPS，見前述。表達TFE3、CD147、myoD1（細胞質表達），不表達血管源性標志物。③上皮樣肉瘤，好發于年輕人肢端，也可見于骨盆、會陰；上皮樣的腫瘤細胞，空泡狀核，核仁明顯，細胞質嗜酸，常伴有地圖樣壞死，不表達TFE3，而伴有INI1缺失。

4 伴TFE3基因融合的PEComa

PEComa是一類具有血管周上皮樣細胞分化的家族性腫瘤，在組織學及免疫表型上具有獨特的特點。組織形態學上，上皮樣腫瘤細胞圍繞血管呈放射狀排列。免疫表型：除表達肌源性標志物外，以表達黑色素標記（HMB45及melan-A）為特征。血管平滑肌脂肪瘤、淋巴管平滑肌瘤、肺透明細胞糖瘤以及鐮狀韌帶透明細胞肌黑色素瘤是目前已知的該家族成員，其中以血管平滑肌脂肪瘤最多發，常發生于腎、肝、肺、胃腸道及子宮。2005年，Folpe和Kwiatkowski[25]首次描述了TFE3陽性的PEComa。隨后Argani等[26]對TFE3陽性的PEComa進行了FISH檢測，證實該類PEComa伴有t（X；1）（p11.2；p34）染色體易位，導致PSF-TFE3基因融合，從而促使TFE3在腫瘤細胞中過表達。文獻報道，伴TFE3基因融合的PEComa具有更強的侵襲性，故應被視為PEComa的獨立亞型[27]。目前，關于伴TFE3基因融合的PEComa報道極少，且缺乏TFE3基因融合遺傳機制的分子研究，筆者認為將伴TFE3基因融合的PEComa歸為獨立亞型有待更多的病例證實及更深層次的分子遺傳學研究。

與TFE3陰性的PEComa患者相比，TFE3陽性的PEComa患者的發病年齡更小（平均發病年齡為24歲），且女性多見[28]。大體觀：腫瘤邊界較清，切面呈灰白或灰紅色，質地中等。組織形態學上，上皮樣腫瘤細胞圍繞血管呈放射狀排列，腫瘤細胞的細胞質豐富，呈嗜酸性顆粒狀，局灶可見色素沉積及腺泡樣結構，混有梭形細胞成分。Argani等[26]報道個別病例有細胞的間變形態。免疫表型：特征性表達TFE3、HMB45、melan-A，可表達SMA、desmin及鈣調理蛋白（calponin）。分子遺傳學改變：Xp11.2與1p34染色體易位，導致PSF-TFE3基因融合；少數病例無TFE3基因融合，而伴有TFE3基因擴增[29]。

鑒別診斷：①ASPS，與伴TFE3基因融合的PEComa在形態學上極其相似，兩者均表達TFE3，但ASPS不表達黑色素標記HMB45及melan-A。②TFE3基因融合相關性腎細胞癌，腫瘤細胞透明、嗜酸性，可見砂粒體。免疫組化見腫瘤細胞表達TFE3、RCC、CD10、PAX8，可局灶表達 HMB45及melan-A；而伴TFE3基因融合的PEComa不表達RCC、CD10、PAX8等腎細胞癌標志物。

研究表明，表達TFE3蛋白的腫瘤還包括軟組織顆粒細胞瘤，但該腫瘤不伴有TFE3基因的易位及擴增[30]，該腫瘤與MITF家族的相關性及分子遺傳學改變有待進一步研究明確。

5 小結與展望

TFE3相關性腫瘤在組織形態學及分子遺傳學改變上具有相似性，年輕人好發，以女性多見，具有上皮樣腫瘤細胞，細胞質豐富，透明、嗜酸性，可見腺泡樣結構，均過表達TFE3，伴有TFE3基因的融合，在實際診斷工作中了解并認識這類疾病相當重要。目前國內外對TFE3相關性腫瘤之間關系的研究極少，有待于進一步探索。而針對TFE3基因的深入研究有望為該類腫瘤的基因靶向治療提供新的突破口及策略。