同期雙側肺手術治療雙側肺內病變的研究進展

趙晨光，姜博倫，郭惠琴

中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院胸外科，北京100730

目前，惡性腫瘤已成為中國城鄉居民的首要死因。屈若祎和周寶森[1]對全國疾病監測系統中2004—2010年的肺癌死亡數據進行統計，覆蓋全國31個省、自治區、直轄市的161個監測點的7300萬人群，結果顯示，肺癌始終居于中國惡性腫瘤病死率的第1位。2018年美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）肺癌篩查指南推薦具有肺癌高風險的人群應行低劑量胸部計算機體層攝影（CT）進行肺癌篩查[2]。在篩查的過程中，越來越多的肺內病變被發現，包括肺內孤立性結節、肺內多發結節、磨玻璃影（groundglass opacity，GGO）等[3]。

病變的性質不同，其處理方式及預后也各不相同，因此判斷肺內病變的良惡性以及是多原發還是肺內轉移具有重要意義。臨床上可通過詢問患者肺癌相關的風險因素（如年齡、吸煙史、腫瘤病史、家族史等），并結合胸部CT影像學特征（如直徑、形態、倍增時間）來粗略評估其良惡性，并由此制訂出不同的診療方案[4-7]。對于肺內多發病變，如何區分肺內多原發病變和肺內轉移病變一直是困擾胸外科醫師的難題。良性病灶與惡性病灶的預后不同，肺內多原發病變和肺內轉移病變的預后也不同[8-9]。Tanner等[10]對 377例肺內結節患者（40～89歲）進行的一項多中心研究結果表明，9.5%（36/377）的肺內結節為低風險，79.6%（300/377）的肺內結節為中等風險，10.9%（41/377）的肺內結節為高風險。僅僅根據風險因素評估和影像學結果判斷肺內病變的良惡性以及是多原發還是肺內轉移，很容易判斷失誤以至于直接影響疾病的治療效果和預后。

胸外科手術是診斷和治療肺部占位性病變的重要手段，隨著以電視胸腔鏡外科手術（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）為代表的微創外科手術的開展，越來越多的胸外科醫師選擇微創手術替代傳統開胸手術。VATS既可以切除肺內可疑病灶，也可以明確其性質，且創傷性較小，在診治過程中發揮了越來越重要的作用。研究表明，對于雙側肺內多發病變患者，施行同期雙側肺手術切除是理想的治療方法[9,11-12]。

1 同期雙側肺手術患者的選擇

眾所周知，行全身麻醉手術對患者的心肺功能具有一定的要求。胸外科手術與其他外科手術的區別在于胸外科手術大都需要進行雙腔氣管插管，在單肺通氣的情況下進行手術，在切除肺內病變組織的同時也會損傷部分健康肺組織。術前肺功能檢測對肺癌切除術后的并發癥發生率具有預測作用[13]。肺一氧化碳彌散量（diffusion capacity for carbon monoxide of lung，DLCO）和第1秒用力呼氣量（forced expiratory volume in first second，FEV1）可以作為住院時間和術后肺部并發癥的預測因素，其中DLCO較FEV1更可靠[14]。因此，術前肺功能的評估以及切除肺組織后肺功能的預估是判斷患者是否可進行同期雙側肺手術的重要因素，也可對患者術后恢復過程中相關并發癥進行預測。

手術治療氣胸、肺大皰等有利于患者雙肺功能的恢復，但是對于雙肺惡性腫瘤患者，術后會因肺組織的切除造成一定程度的肺功能損傷。切除肺組織后患者肺功能下降的原因是多方面的，包括肺葉切除本身、術后術區的疼痛以及術后的胸腔引流等[15]。Welter等[16]對雙側肺癌患者的臨床資料進行回顧性分析，結果發現，術后患者的肺功能顯著下降，DLCO下降13%～16%，而FEV1/用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide，PCO2）、氧分壓（partial pressure of oxygen，PO2）在術前和術后未發現顯著變化。

Mun和Kohno[11]的研究認為，當患者處于以下幾種情況時不適宜行同期雙側肺手術：①患者的體能狀態（performance status，PS）評分≥3分；②患者術后預計的FEV1＜800 ml；③患者不愿意行同期雙側肺手術；④需要雙側肺葉切除的不宜同時進行。周玉萍和李明星[17]選擇33例肺部手術患者，術前測定其肺功能和肺通氣血流灌注情況，結果提示雙側切除的肺葉容積小于一側全肺容積時，則認為可行雙側肺手術，行較少肺組織切除側為先。Yang等[18]對71例同期雙肺多原發肺癌（synchronous bilateral multiple primary lung cancer，SBMPLC）和30例非同期雙肺多原發肺癌（metachronous bilateral multiple primary lung cancer，MBMPLC）患者（SBMPLC是指雙肺多原發肺癌的發生間隔小于6個月，MBMPLC是指雙肺多原發肺癌的發生間隔大于6個月）的臨床資料進行回顧性分析，結果發現，術前患者的FEV1為1.62～3.36 L，平均（2.39±0.44）L，FEV1占預計值百分比（FEV1%pred）為99.7%（82.0%～113.3%）。根據評估結果決定是否行同期雙側肺手術，行同期雙側肺手術時，在一側手術結束后需翻身再次以相同方式行對側手術。如果患者在術中單肺通氣的情況下出現脈搏血氧飽和度（pulse oxygen saturation，SpO2）＜90%，應間斷恢復雙肺通氣以確保患者可安全進行手術。

2 針對肺內結節的處理

隨著微創外科手術的普及，在針對性質不明確的肺內多發病灶、多原發或肺內轉移以及其他腫瘤的肺轉移時，微創手術治療是一個很好的選擇[19]，越來越多的患者從中獲益，使越來越多的胸外科醫師選擇微創外科手術。

2.1 VATS

VATS因具有手術創傷小，術后恢復快，術后患者疼痛輕，切口美觀等優勢，現已被廣泛應用于肺部良惡性疾病的診療中。對于肺周邊結節，Rocco等[20]在患者清醒狀態下使用硬膜外區域麻醉行單孔VATS，切除可疑病灶以明確病理，對患者造成的創傷極小，從而打破了影像學診斷困難的窘境。對于擬行亞肺葉切除（楔形切除或肺段切除），或考慮術中病灶難以捫及或需要切緣明確的肺內病灶，Sato等[21]使用虛擬肺圖定位（virtual-assisted lung mapping，VAL-MAP）于術前0～3天對病灶進行標記，最終使所有病灶的切除率達到了98.6%。

VATS因具有上述優勢而被患者廣泛接受。對于可以進行觀察但具有惡性風險的雙肺多發結節或GGO等，應用VATS可以同期切除肺內多發的可疑結節或腫塊，也可以從心理上減輕患者對疾病的擔心及憂慮，是一個良好的選擇[22]。

2.2 經劍突下單孔胸腔鏡手術

經劍突下單孔胸腔鏡手術僅采用一個切口，避免了同期雙側肺手術時變換體位造成的麻煩。Yang和Wang[23]對11例符合標準的雙肺多發可疑病灶患者進行了經劍突下單孔胸腔鏡手術，通過在劍突下切一個長約4 cm的切口，分別建立隧道進入雙側胸腔，切除可疑病灶。11例患者的術中出血量為40～120 ml，術后引流管留置時間為2～7天，術中未轉變手術方式，術后無明顯并發癥發生。

3 行同期手術切除的優勢

3.1 保證足夠的呼吸功能，滿足麻醉需要

在施行胸外科手術時，需要常規進行雙腔氣管插管靜吸復合麻醉，在單肺通氣的情況下進行手術。對于雙肺結節或腫塊，手術過程中需要切除局部肺組織、肺葉乃至全肺。在行同期雙側胸腔鏡手術時，若此次未能同期手術切除雙側肺內結節或腫塊，二次手術時可能因殘余肺組織不能滿足單肺通氣而導致失去再次手術切除殘余肺內結節及腫塊的機會。因此，對于可行同期雙肺結節或腫塊切除的患者，行同期手術治療是很必要的。

3.2 同期雙側肺手術與分期雙側肺手術的比較

對于患有雙肺多發結節或腫塊的患者，在可以耐受同期手術的情況下，行同期雙側肺手術在節省患者住院成本及減輕患者心理負擔上具有一定的優勢，是適合行同期雙側肺手術的患者的理想選擇。Yao等[9]研究發現，行同期雙側肺手術和分期雙側肺手術患者的術后并發癥發生率和胸管攜帶時間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；同期行肺葉-肺葉切除、肺葉-亞肺葉切除、亞肺葉-亞肺葉切除患者的住院時間較接受分期手術患者的住院時間延長，但是與分期手術兩次住院時間的總和相比仍然有明顯的縮短。Shao等[24]對符合標準（患者有持續存在的結節；結節增大或實性成分增多；磨玻璃結節發展為實體瘤）的21例多發磨玻璃結節患者進行了同期手術或分期手術，結果發現，患者的總住院時間約為9天，術后隨訪肺功能及CT，結果顯示同期雙側肺手術是安全、可行的。Mizuno等[25]將肺內多發病灶患者進行分組，行同期雙側手術的患者為B組，行單側手術的患者為U組，結果發現，兩組患者的術中出血量及術后住院時間和并發癥發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；B組患者的手術時間和住院費用均高于U組，差異有統計學意義（P＜0.05），但均未達到U組的兩倍。因此，對于可行同期雙側肺手術的患者，采用同期手術患者的住院時間、住院費用、術中出血量、手術時間均較分期手術有著明顯的優勢。國內外研究表明，同期雙側肺內可疑腫塊切除術是可行的，患者在術后恢復和住院時間等方面均較單側手術無明顯差異，術后隨訪亦可獲得可觀的效果[9,11-12]。

多數情況下，胸外科醫師選擇分期手術處理肺內多發可疑病灶。然而，兩次甚至多次手術增加了患者痛苦、住院費用和總住院時間，同時也會因為反復手術對患者造成精神壓力。對于適合同期雙側肺手術的患者，行同期雙側肺手術可以減少患者的手術次數，減輕患者的心理負擔，因此，對于合適的患者行同期雙側肺手術可以給患者帶來很大的獲益。

3.3 同期雙側肺手術可以降低腫瘤進展的風險

分期雙側肺手術在兩次手術之間有一定的時間空窗，在這個時間空窗中，患者的惡性腫瘤有進展的可能[9,12]。腫瘤細胞的產生和增殖與機體的免疫功能關系密切，惡性腫瘤細胞在倍數增長的分裂過程中有多種細胞因子參與。對于施行分期雙側肺手術的患者，在施行第1次手術之后，機體愈合的過程中會產生多種生長因子。白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是在機體的生物活動中具有多重功能的細胞因子。Koh等[26]對施行手術的90例非小細胞肺癌患者的血清IL-6水平進行檢測和分析，發現術前血清IL-6水平與TNM分期有關，且其過表達提示肺癌的預后較差。同時該研究對術后3周內患者的血清IL-6水平進行檢測，發現IL-6水平均恢復至正常水平。

CD8+和CD4+T淋巴細胞的Th1/Th2亞群通常被稱為細胞毒性T細胞和輔助T細胞，CD8+和CD4+T淋巴細胞通過“免疫突觸”識別自身和非自身抗原。外科手術切除腫瘤病灶是大多數實體瘤的主要治療手段，盡管是完全切除病灶，但術后仍有一些患者的腫瘤復發。抗腫瘤的CD8+T淋巴細胞對于實體瘤患者的術后總生存率具有至關重要的作用，然而術后患者的CD8+T細胞數量會減少，導致其產生的腫瘤壞死因子數量相應減少[27]。

因此，在IL-6水平升高和CD8+T淋巴細胞減少的情況下，分期手術的首次手術之后會促使殘存的腫瘤易發生進展，同期雙側肺切除可以避免此種情況的發生。

3.4 手術治療在雙側肺病變治療中的作用

在包括腫瘤在內的肺部病變的綜合治療中，手術是很重要的一個環節。研究表明，是否對同期雙側肺病變進行同步手術治療與預后有關[28]。有學者對同期雙側肺惡性腫瘤患者進行隨訪，結果發現，接受同期雙側肺手術治療患者的預后優于接受其他治療的患者[24]。臨床上應先明確病灶是多原發還是肺內轉移灶，并尋求一種根治性的治療方案而非姑息性的全身化療。全身化療存在骨髓抑制、胃腸道反應、有效率低、繼發耐藥等缺陷，是以手術為主的綜合治療環節中的一個輔助環節。手術可以通過切除原發灶及轉移淋巴結，減少后續治療過程中的不良預后因素，最終取得良好的治療效果[29]。

4 小結

綜上所述，施行同期雙側肺切除術具有以下優勢：①幫助臨床醫師明確肺內多發病變的性質，確定腫瘤分期，制訂合適且多樣化的治療方案；②避免誘發腫瘤的進展，延誤疾病的治療；③減少患者的住院時間及住院費用，從時間和經濟上減輕患者的負擔。胸外科醫師在對部分同期雙側肺內病變患者進行篩選和術前評估后，施行同期雙側肺手術是理想的選擇。

然而，同期雙側肺手術相對于單側肺手術的手術時間長，對于患者的心肺功能儲備要求高，術后患者攜帶的雙側胸管影響活動，雙側肺手術后因切口疼痛、咳痰困難等增加了護理負擔，以上均是同期雙側肺手術面臨的問題。然而符合同期雙側肺手術的患者基數小，且國內外學者開展的多是回顧性分析，存在選擇性偏倚。為了獲得更加科學的結果，需要嚴格評估并選擇更多適合同期雙側肺手術的患者，增加樣本量并開展前瞻性研究，以使得該術式得到科學的推廣。